Schnitzler 综合征进展为惰性小B 细胞淋巴瘤1 例

胡影，田美伊，丁秋玲，刘坚*

航天中心医院 1 血液科，2 免疫科，北京 100049

［引言］患者男性，46 岁，2015 年5 月开始反复出现发热和皮肤荨麻疹，先后被诊断为结节性红斑、结缔组织病和炎症反应综合征。实验室检查示炎症标志物显著增加，皮肤活检示嗜中性粒细胞性荨麻疹。甲泼尼龙片、硫酸羟氯喹片、白芍总苷胶囊、依巴斯汀片治疗无效。之后检查发现存在单克隆免疫球蛋白IgM，骨髓穿刺及正电子发射计算机断层成像（PET）未见异常，诊断为嗜中性荨麻疹性皮病、意义未明的单克隆免疫球蛋白血症、Schnitzler 综合征。给予硼替佐米治疗无效，之后给予托珠单抗治疗有效，患者体温恢复正常，皮疹消退。1年后患者出现腰骶部明显疼痛，核磁共振示腰椎多发病变及压缩骨折，骨活检提示小B 细胞淋巴瘤，骨髓免疫表型显示为单克隆B 细胞和单克隆浆细胞，诊断为惰性小B 细胞淋巴瘤，给予利妥昔单抗联合苯达莫司汀化疗。

Schnitzler 综合征是一种罕见的以单克隆免疫球蛋白（IgM 或IgG）、慢性荨麻疹和系统性炎症为特征的自身炎症性疾病。系统性炎症可以促进浆细胞克隆形成，因此Schnitzler 综合征患者可进一步发展为淋巴瘤。临床上应用白介素-1（interleukin-1，IL-1）抑制剂疗效较佳。本文报告1 例Schnitzler 综合征进展为惰性小B 细胞淋巴瘤患者的诊治经过，以期为临床提供借鉴。

1 病例资料

患者男性，46 岁，2015 年5 月开始无明显诱因出现发热，体温最高39℃，双下肢出现片状红斑，以膝关节以下为著，反复发作。2015 年10 月就诊于皮肤科，左腿部皮肤活检提示伴嗜中性粒细胞浸润的荨麻疹。血常规结果示：白细胞9.5×109/L，淋巴细胞百分比11.5%，单核细胞百分比2.8%，中性粒细胞百分比85.5%，血红蛋白144g/L，血小板计数为232×109/L。血沉23mm/h，C 反应蛋白（C-reactive protein，CRP）10.2mg/L，类风湿因子40.9IU/ml，抗核抗体阴性。肺部CT 平扫示肺右上叶前段高密度小结节影，未见肿大淋巴结。诊断：结节性红斑。给予甲泼尼龙片（天津天药药业股份有限公司，规格4mg）8～16mg，qd；硫酸羟氯喹片（上海上药中西制药有限公司，规格0.1g）0.1g，q12h；白芍总苷胶囊（宁波立华制药有限公司，规格0.3g）0.6g，q12h；依巴斯汀片（江苏联环药业股份有限公司，规格10mg）10mg，qd等治疗，仍有反复发热和皮肤红斑。

患者于2017 年10 月再次就诊。革兰阳性球菌和杆菌、真菌、乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）、丙型肝炎病毒（hepatitis C virus，HCV）、人类免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV）均为阴性。EB 病毒（Epstein-Barr virus，EBV）IgM 抗体阳性，嗜肺军团菌IgM抗体弱阳性，弓形体IgM 抗体阳性，巨细胞病毒IgM 抗体阳性，单纯疱疹病毒IgM 抗体阳性。抗C1q 抗体、C1 酯酶抑制物、IgG1～IgG4、抗DNA酶B 抗体和补体C3、C4 均正常。铁蛋白104μg/L。正电子发射计算机断层成像/计算机断层扫描术（positron emission tomography/computer tomography，PET/CT）示骨髓葡萄糖代谢轻度升高。骨骼发射型计算机断层扫描仪（emission computed tomography，ECT）示：双侧骶髂关节骨代谢活跃，考虑炎性改变；右前第6 肋骨代谢活跃，不排除外伤所致；全身其余骨骼未见明显骨代谢异常改变。诊断：结缔组织病，炎症反应综合征。给予抗炎治疗，口服甲泼尼龙片8～16mg，qd，症状仍反复发作。

患者2019 年1 月复查。PET 示：代谢显像未发现明显占位性病变，骨质疏松。免疫固定电泳IgM kappa 抗体阳性。IgM 为1230mg/dl。骨髓形态：增生活跃，粒系细胞形态大致正常，红系细胞形态大致正常，淋巴、单核细胞百分比大致正常，巨核细胞150 个，血小板易见。骨髓活检：造血细胞与脂肪细胞的比值约为60%，粒系、红系、巨核系三系细胞均可见，比例大致正常，刚果红染色阴性。骨髓及外周血免疫分型均正常。诊断：意义未明的单克隆免疫球蛋白血症，嗜中性荨麻疹性皮病，Schnitzler 综合征待排，淋巴瘤待排。全外显子检测（靶向捕获、高通量测序）示，在检测范围内未检测到与受检者临床表现高度相关的罕见变异。共检测到基因25 030 个，覆盖度达99.7%，平均测序深度217X，测序深度＞30X 的区域所占比例为98.48%。在检测范围内未找到NLRP3基因突变。细胞因子IL-2 为8.16pg/ml（正常值为0.08～5.71pg/ml），IL-4 为20.33pg/ml（正 常 值为0.1～2.80pg/ml），IL-6 为33.04pg/ml（正常值为1.18～5.3pg/ml），IL-10 为17.37pg/ml（正 常值为0.19～4.91pg/ml），肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）为21.76pg/ml（正常 值 为0.10～2.31pg/ml）， 干 扰 素（interferon，IFN）为40.97pg/ml（正常值为0.16～7.42pg/ml），IL-17A 为74.44pg/ml（正常值为0.1～2.9pg/ml）。2019 年6 月开始给予硼替佐米（西安杨森制药有限公司，规格3.5mg）2mg，1 周1 次，醋酸地塞米松（天津天药药业股份有限公司，规格0.75mg）10mg/次，治疗4 次，治疗无效。2019 年12 月经医师讨论，Schnitzler 综合征诊断明确。因无IL-1抑制剂，故给予IL-6 抑制剂托珠单抗（Chugai Pharma Manufacturing Co.，Ltd.，规 格80mg）治疗，80mg/次，1 个月1 次，共治疗1 年。治疗期间未再发热，皮疹基本消退，复查示炎性指标正常。

2020 年12 月患者腰骶部疼痛明显，并再次出现发热、皮肤红斑。核磁共振示多处骨病变，腰椎压缩性骨折。骨科给予骨水泥成形手术治疗后，患者疼痛减轻。腰椎及髂骨活检：髓腔内见造血细胞，增生大致正常，粒系、红系、巨核系三系细胞均可见。淋巴样细胞增多，散在及灶状分布，细胞体积中等偏小，胞浆少，核类圆形、深染，散在易见浆样细胞，胞浆丰富、粉染，核类圆形、偏位，染色质凝集。可见纤维组织增生。免疫组化结果示：Bcl2（+），Bcl6（-），CD5（ 散 在+），CD10（-），Cyclin D1（-），PAX5（+，多于CD5），CD23NS。 CD3（散在+），CD163（组织细胞+），CD20（+，多于CD3），CD61（巨核+），CD34（血管+），CD234a（红系细胞+），MPO（粒系细胞+），Ki67（＜5%）。特殊染色：LEF-1（散在+），CD71（红系细胞+），CD138（散在+）。原位杂交结果：kappa（+），lambda（+，少于kappa）。诊断：小B 细胞类淋巴瘤，目前不支持滤泡性淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病、套细胞淋巴瘤。骨髓免疫分型提示 1.69% 单克隆B 细胞（CD19+CD20+CD22+sIgM+CD79b+kappa/lamda=6.98）和 0.4% 单克隆浆细胞（ckappa+CD19+CD38+CD138+）。骨髓活检提示小B 细胞淋巴瘤（CD20+CD10-CD5+Bcl2+Bcl6-PAX5+CD23NS Ki67＜5%+）。免疫球蛋白重链排列LGH阳性，未检出MYD88突变。诊断为惰性小B 细胞淋巴瘤（边缘区淋巴瘤或巨球蛋白血症）。给予利妥昔单抗（上海罗氏制药有限公司，规格100mg、500mg）600mg，qd，共1 次；苯达莫司汀（正大天晴药业集团股份有限公司，规格25mg）100mg，qd，共2 次；21 天为1 个周期，治疗1 个周期，未评效，后患者回到当地医院继续治疗。

2 讨论

Schnitzler 综合征的诊断标准包括主要标准和次要标准。其中，主要标准：①慢性荨麻疹样皮疹。②单克隆免疫球蛋白IgM（或IgG）。次要标准：①反复发热。②骨病变伴或不伴骨痛。③皮肤活检提示真皮中性粒细胞浸润。④白细胞增多和（或）CRP 升高。确定诊断标准：若单克隆免疫球蛋白为IgM，需要同时符合2 条主要标准和至少2 条次要标准；若为IgG，需要同时符合2 条主要标准和至少3 条次要标准［1］。本例患者反复出现发热和荨麻疹样皮疹；IgM 阳性；炎性因子CRP、IL-2、IL-4、IL-6、IL-10、TNF-α、IFN 均 升 高；皮肤活检提示伴嗜中性粒细胞浸润的荨麻疹；符合Schnitzler 综合征的2 条主要标准和3 条次要标准，Schnitzler 综合征诊断明确。患者常因皮疹在皮肤科就诊，需鉴别的疾病主要有：低补体荨麻疹性血管炎综合征（血清中补体C1q 降低可激活炎症介质的产生，导致血管炎，通常与红斑狼疮有关）、冷吡啉相关周期性综合征（一种常染色体显性疾病，寒冷刺激可能导致反复皮疹，发烧，关节痛，NLRP3基因突变检测阳性）［2］和成人Still 病（表现为发热、关节炎、皮疹、白细胞增高、抗核抗体阴性）。该患者的临床表现和相关检查结果可排除上述疾病。患者病程中多次病原学检查均为阴性，且抗感染治疗无效，可排除感染相关的发热和皮疹。

单克隆免疫球蛋白血症是Schnitzler 综合征最重要的临床表现之一，最初认为单克隆免疫球蛋白是Schnitzler 综合征患者发生炎症反应的原因，但大多数患者应用利妥昔单抗的临床疗效欠佳，且本研究中的患者应用硼替佐米的临床疗效也不够理想，这提示M 蛋白的减少并未缓解全身炎症反应。另有研究推测可能是系统性炎症促进浆细胞克隆产生进而导致Schnitzler 综合征患者发生炎症反应，该情况下阻断IL-1 是最有效的治疗方法［3］。IL-1 抑制剂阿那白滞素的临床疗效较佳，但其只有抑制炎症作用而不能治愈疾病［4］。本研究中的患者应用托珠单抗临床疗效确切，皮疹和发热均消退，这与文献报道一致［5］。

Schnitzler 综合征这一罕见炎症性疾病可发展为血液恶性肿瘤。Schnitzler 综合征患者10 年发生淋巴细胞增生性疾病的概率达15%，其中多数为巨球蛋白血症［6］。本研究中的患者在发病后约6 年进展为惰性小B 细胞淋巴瘤。因此建议在患者确诊Schnitzler 综合征后，临床医师务必提高对淋巴细胞增生性疾病的警惕，并对患者进行定期随访。