基于工程控制论探讨三焦治疗心衰水液代谢机制

杨 毅,聂 谦,张宏才,赵 珏,谢 文

心力衰竭(heart failure,HF)是由于任何心脏结构或功能异常导致心室充盈或射血能力受损的一组复杂临床综合征。其主要临床表现为呼吸困难和乏力(活动耐量受限)以及液体潴留(肺淤血和外周水肿)[1]。由于心力衰竭发病机制的复杂性,我国心血管病患病率及死亡率仍处于上升阶段,推算现有心力衰竭病人高达890万人[2]。近年来,钠-葡萄糖共转运蛋白2(sodium-glucose cotransporter 2,SGLT2)、新型可溶性鸟苷环化酶(soluble guanosine cyclase,sGC)激动剂等新型靶点[3]药物相继问世,在降低心血管死亡和再住院率方面效果显著。但心力衰竭早期分层诊断和多靶点治疗领域尚有不足。中医治疗心力衰竭历史悠久,虽然中医所言“心衰”强调其病机描述,与现代心力衰竭具有一定差异[3],但历代古籍中“心水”理论与现代心衰水液代谢机制相通,并且与慢性心力衰竭之肺静脉和(或)体循环静脉淤血及组织器官缺氧等相似[4]。中医动量原理、量质辨证、量势综合等思想或可成为未来整合医学的重要内容,同时中医现代化研究是一项复杂的系统工程[5]。利用古籍研究心力衰竭应从人体-疾病整体性、关联性、有序性、动态性等多方面考虑。本研究在中医基本理论指导下构建相关模型,基于数据分析挖掘系统研究三焦-心衰-水液代谢理论,以期充分重视中医药三焦体系整体观和辨证论治的优势,为中医药治疗心衰研究提供前期基础。

1 工程控制论与三焦理论

工程控制论经由钱学森教授在系统学思想上阐发,其在自然科学研究的基点是从物质在时空中运动的角度来研究客观世界的,研究的重点是研究代表物质运动事物之间的联系,研究这些关系的系统性质[6]。

中医现代化研究属于系统工程。强调中医学术中的整体观念,辨证重视因时、因地、因人三因治宜思想,治病要人、病、证结合、以人为主统筹考虑。同时需要借助现代医学“还原论”的思想,将中医理论“量”化。如《黄帝内经》云:“天地生物,故恒于动,人有此生,亦恒于动”[7],历代医家注重动中求静,见微知著等整体思想。但据2015年—2019年国自然中医内科资助统计[8],中医内科亚专业方向逐渐形成的同时,也存在亚专业研究方向过于密集、研究思路过于西化、研究层面过于微观的现象。因此,本研究基于细致现象分析的同时突出中医整体观的优势体现,提出三焦-心衰-水液代谢系统化构建理论。三焦辨证是中医重要理论之一,现代研究证实其对人体水液代谢、内分泌及免疫功能有着重要影响,但尚缺乏系统的整理研究。本研究旨在借助工程控制论的方法,从中医“心为君主之官、心主血脉”理论出发,提出三焦-心衰-水液代谢系统化假说。其中,心-肺、心-肝、心-脾、心-肾为中医整体观理论下子系统模型。心-胃肠-肾上腺皮质元素系统轴、心-血压-体液系统轴、心-肾轴心系统假说共同作用维持人体正常水液代谢自稳态。从中医整体性、有序性的角度系统阐述三焦-心衰-水液代谢系统,以期为深入研究中医药治疗心衰水液代谢提供前期基础。

2 三焦-心衰-水液代谢的系统辨识与信息处理

工程控制论中的所有概念和方法都建立在定量研究的基础上,要系统研究三焦-心衰-水液代谢理论,首先应明辨三焦形质论。三焦形质论是历代医家争论的焦点之一。最早见于《难经》:“心主与三焦相表里,俱有名而无形”[9]。认为三焦是独立于其他五腑调节气血津液舒布,有名无形。而后由李东垣升华,认为《难经》云“有名无形”实为有名无状,在人体中没有固定的形状,这与张景岳云“三焦,囊括一身之大囊也”理论相通,均认为三焦具有实质性,能更好阐释《黄帝内经》中三焦的部位和三焦气化,通调水道的功能等理论。吴鞠通继承、发扬《内经》及历代医家思想,将三焦系统体系化。《温病条辨》云:“温病由口鼻而入,鼻气通于肺……肺病逆传心包,上焦病不治,则传中焦,肝与肾也[10]”。注重脏腑三焦和部位三焦的辨证结合,提出“三焦宣通法”便于对疾病定位,细化三焦通调水道功能,要系统研究三焦理论,首先需站在三焦实质性的立场下,或许会犯“形而上学”的哲学错误。但这是深入研究三焦理论的必经阶段。基于三焦实质性,本课题组对知网已有文献报道进行整理。目前三焦功能和定位相对统一。一是三焦具有通调气道、水道的功能,二是三焦位于半表半里之间,近代学者经此阐发[11-15],提出了三焦腔式结构、膜状结构、功能结构论等具体内容。分别对应现代研究中的胸腔、腹腔、腔膜、淋巴系统与网状内皮系统间的油膜、淋巴腺、淋巴管等管状结构。结合心衰-水液代谢的相关报道,认为是肠道菌群产物及其中间产物的代谢[16],心肺综合征、心肾综合征、肝心综合征等相关离子通道、受体蛋白可作为三焦-心衰-水液代谢系统模型中的关键靶点,与心衰水液代谢密切相关。

3 模型抽象

人体水液代谢系统在结构功能上复杂,许多机制目前尚不清楚。依据中医对心衰部位、治则分类和工程控制论的研究方法,将三焦-心衰-水液代谢系统细化为心-肺、心-肝、心-脾、心-肾4个模型。

3.1 心-肺模型 气化运动是生命的本质和基本规律。肺主气,既能通过吐纳清阳之气完成与环境气体交换,又能与脾胃水谷之气汇合于肺,积于胸中,贯注心脉。向外向上疏散心气实卫达表,行于脉中则能助心行血,通调水道。《素问·刺禁论》云:“心布主表”[17]。心为阳脏而主火,火性炎散,故心气分布于表。心气输布失常而有心血瘀阻,水液代谢失常而心衰。同时,心为君主之官,为气机升降的根本,气血阻滞而致心主神明失常。

现代研究也证实,心肺两器官系统相互作用在维持正常血流动力学和充分组织氧合中具有重要作用[18-19]。心肺任意系统的恶化会使机体进入慢性炎症状态,降低病人的生存质量。同时,氧化应激-衰老、炎症-衰老的动态演变在心肺疾病恶化中发挥关键作用[20]。肺毛细血管静水压升高和毛细血管通透性增加是心源性肺水肿的关键原因。正压通气能使胸腔内压增加,回心血量减少,对减轻心力衰竭容量负荷及心排血量的提高具有双向调节作用。

生物系统现象的演变符合热力学第二定律和耗散结构理论[21],心-肺-外界环境构成开放的整合系统,心肺的相互作用使得呼吸系统能维持最省力、高效的平衡状态,机体与外界物质能量交换在维持人体有序性的同时自动导向人体朝着衰老的方向发展,这可能是人体炎症-衰老机制演变的内在原因。吴鞠通云:“鼻气通于肺,口气通于胃,肺病逆传则入心包,上焦病不治,则入中焦”。邪气经由三焦津液和气血通道传变影响机体正常水液代谢功能。因此,建立心-肺模型对完善三焦-心衰-水液系统有着重要意义。

3.2 心-肝模型 肝属于人体的调节系统,肝主疏泄,肝气的升发与肺气的肃降动态平衡,肝肺同调可通过疏泄气机而促进心衰水液代谢。肝气主升,对心阳亦有振奋作用。同时,肝主疏泄体现在肝对心血的生化,肝气的疏泄使肾精肝血向上补充心血的输注,水液循环往复。临床常见的心衰心肝血虚证则是通过归脾汤类药物补气升血,或滋水涵木方法促进肾精肝血的相互转化,疏泄气血上养心神。肝主情志同样是心肝相互作用的临床体现。肝藏血和心主血脉失衡相互影响,互为因果,是目前双心疾病发病率增加的主要原因[22]。《吴鞠通医案》中常加“旋复花、香附、郁金”等疏肝行气之品,注重肝脾、肝胃同调,是三焦水液代谢从肝论治的重要里程碑。

本课题组主要从肝心综合征和肝肺综合征两方面分析心肝相互关系。一项1 176例肝硬化病人的尸检报告显示,50%的肝硬化病人都有心脏功能障碍(全身或舒张功能障碍以及电生理异常方面的心脏适应能力下降),大约1/3的病人有左心室或右心室扩张的情况[23]。目前,肝心综合征研究证实慢性肝病介导超动力循环调控系统激活[24],肝内阻力增大导致门静脉高压,进而内源性血管的收缩剂反应不足和交感神经系统的活性增强,加重心衰水液潴留。有研究表明,肝病通过影响肺部血管扩张和血管增生,加重心功能的恶化[25]。值得强调的是,无论是肝心综合征或肝肺综合征,一氧化氮、一氧化碳、内毒素、肿瘤坏死因子均显著升高。毒素可能通过肝静脉、肺动脉参与全身循环系统,使机体进入“慢性中毒”状态,加速炎性反应和血管内皮功能障碍。

心-肝模型的建立旨在重视心主血脉的前提下,强调肝在全身疏泄作用。通调少阳向上助心肺宣化,向下助肾与膀胱津液舒布,中能平和胃气。肝藏血,心行之。肝气通则心气和。心肝同调是系统治疗双心疾病和心衰水液代谢、气血郁滞难题的关键。

3.3 心-脾模型 脾脏在中医属于生化系统,其对心病的影响主要在于协助心气的舒布和通调水道两方面,脾胃助生水谷之气,与呼吸之气相合助心行血。同时脾为气之源,中焦受气取汁,化气行血,脾气摄血上行的同时兼有运化水湿的作用。在三焦水液代谢中注重补土制水法,在慢性心力衰竭“虚”“血”“瘀”三方面均有良好的疗效[26]。

现代研究关于心脾相互作用主要基于肠道菌群展开,肠道菌群的相互制约构成菌群间平衡。目前,研究已证实心衰会导致肠道菌群的失衡,氧化三甲胺(TMAO)水平升高对心力衰竭的危险分层、长期死亡风险预测均有良好的指导意义[27]。同时肠道菌群能有效降低低密度脂蛋白(LDL)和极低密度脂蛋白(VLDL)水平,激活免疫系统控制炎症,保护血管内皮功能[28-30]。

本研究强调三焦脾胃分化,着重脾气在三焦水液代谢的作用。三焦脾胃分治理论由叶天士提出,强调“脾宜升则健,胃宜降则和”。临证时注重陈皮、木香等药理中宫气滞,同时加用麦冬、玉竹之品以养胃阴,被历代医家推崇。心脾模型的建立能更好地探讨现代研究中心衰与肠道菌群主从关系,将心衰进展层次化。借助三焦脏腑辨证,心脾同治深入研究或能有效改善心衰病人的总体情况,提高病人的生存质量。

3.4 心-肾模型 肾脏同样归属于中医的生化系统。其对心病的作用主要体现在肾主纳气和肾主泄浊两方面。肾气上济心肺与心气相合,是人体气机运转的根本动力。肾为水脏,后天之本,对肾精温煦使肾精舒布滋养人体、温化水液,同时向下疏泄水湿肾浊,协助心肺通调水道。

现代医学关于心肾相互作用研究主要以心肾综合征展开,肾功能不全是心力衰竭预后不良的独立有效因子[31]。肾功能不全主要通过肾脏低灌注引起肾素-血管紧张素系统和交感系统的激活,使血管内皮素和细胞因子等激素增加,从而加速血管内皮功能障碍[32]。另一方面,肾功能不全的进一步恶化导致肾静脉淤血和肾血流量减少,钙调节素[33]、凋亡信号调节激酶(ASK1)信号通路[34]、Wnt/β-连环蛋白信号的表达[35]等诱导氧化应激、慢性炎症、细胞凋亡发生,使肾脏适应性上皮肥大,破坏钠氯等电解质平衡,从而加速心衰水液代谢失常。近年来,基于心肾整合思想发现钠-葡萄糖协同转运蛋白2(SGLT2)抑制剂对改善心衰的终点事件具有积极意义。2020年欧洲心脏学会(ESC)公布的DAPA-CKD研究结果显示,在慢性肾脏疾病病人中SGLT2抑制剂达格列净可将肾功能恶化及因肾脏疾病或心血管疾病死亡的终点事件发生率显著降低39%[2]。

SGLT2抑制剂的发现或可成为现代医学治疗心衰的里程碑,但建立以中医理论为主的心-肾模型仍然十分必要。很早有学者提出“心-肾轴心系统学说[36]”,虽然中西医在认识心脑系统主从属性上存在差异,但现代医学已证实其与现代医学“神经-内分泌学说”机制共通,通过作用于大脑皮质和肾上腺皮质等多个靶点参与调控机体体液免疫过程。本研究将其引入到三焦-心衰-水液代谢系统中。人体精微皆由气化生,心肾交互是气机升降的根本。在心衰的中晚期,中医药通过对心肾系统性调控或可改善心衰水液代谢状态,提高心衰病人的生存质量。

4 容错系统

人体是复杂的自稳态系统。研究三焦-心衰-水液代谢理论除了构建系统模型外,另一关键点在于总结机体容错系统,探讨水液代谢有序性运转的机制。基于中医基础理论和已有文献报道整理,提出“心-胃肠-肾上腺皮质元素系统轴”“心-血压-体液系统轴”“心-肾轴心系统”三大系统假说共同构成三焦-心衰-水液代谢容错系统。

4.1 心-胃肠-肾上腺皮质元素系统轴维持基本物质代谢 心-胃肠-肾上腺皮质系统轴是本课题组基于“心与小肠相表里”“小肠主液”“元素平衡”等思想系统总结而成[37]。小肠消化水谷化生精微,向大肠输送糟粕,在吸收水谷精微的同时吸收大量的水液,其水液量多寡与尿量密切相关。心与小肠在生理功能上相辅相成,心火下降于小肠,心阳温煦确保小肠正常化物。小肠泌清经脾上输心肺,赤化为血,保证心血的充足,向下泻浊推动糟粕和水液至肾与膀胱,维持正常水液代谢。

中医理论研究小肠系统强调其功能性,与现代医学胃肠功能相似。胃肠生物学屏障、分泌功能的正常是维持心-胃肠-肾上腺物质化生运转的前提。肠道菌群代谢产物和中间产物的调节失衡导致胃肠生物屏障破坏,激发炎症和胃肠动力障碍使心衰水液代谢恶化[28-30]。胃肠道极化上皮细胞和肾上皮细胞[38]产生相关酸性(碱性)分泌物维持外部酸碱平衡,在胃肠疾病的早期起到重要代偿作用。元素平衡则是本课题组基于整体思想对胃肠中肠道菌群产物及其中间产物、肽类激素、酸碱离子等物质动态平衡的综合概括,然而具体元素在心衰水液代谢层次性尚在进一步研究中。

4.2 心-血压-体液系统轴维持压力动态平衡 心-血压-体液系统轴则是基于“肝为将军之官”“肝主疏泄”等理论总结形成。肝气的升发促进气机疏泄,肾精肝血向上濡养头目。向下向内作用于中焦脾胃、下焦的肾,促进全身气血化生与运行。

毛细血管静水压的升高和肺、肝、肾系统压力失代偿密切相关。肺动脉压力的升高会导致肺毛细血管静水压的升高,继而导致肺组织的渗出增多,形成肺淤血甚至水肿。肝病介导的超动力循环调控系统激活加重心衰液体潴留[24]。在平均动脉压正常范围内,肾灌注压的自身调节与肾血流量密切相关。本课题组在研究三焦-心衰-体液代谢时应注意中医药对血压和体液的双向调节。

4.3 心-肾轴心系统维持系统的预决性 心肾交互是机体气机升降的根本。在三焦-心衰-水液代谢的系统中,心-胃肠-肾上腺皮质元素系统轴维持基本物质代谢、心-血压-体液系统轴维持压力动态平衡,二者的综合作用维持系统的有序性和关联性。但系统的有序性会使系统最终导向其终极形态(衰老、凋亡等)[39],随着年龄的增长,免疫-衰老机制的动态演变将会直接影响三焦-心衰-水液系统。因此,在心衰的中后期或老年心衰病人人群中,需重视心-肾轴心系统的动态演变。

5 模型间的交互是三焦-心衰-水液代谢系统复杂化的关键

在三焦脏腑辨证基础上,本课题组构建了心-肺、心-肝、心-脾、心-肾4个子系统模型,但模型间并不是孤立存在的。系统间无序到有序复杂的程度取决于子系统之间的非线性作用和协同作用[40],疾病发展中五脏相互影响使得心衰水液代谢病机复杂化。本课题组指出这种子系统模型间的交互作用作为系统动态演变的二级结构,是深入研究三焦-心衰-水液代谢的难点所在,同时也是完善三焦-心衰-水液代谢系统机制的重要方向。

6 小 结

中医药现代化研究是一项系统工程,本研究基于工程控制论方法系统研究三焦-心衰-水液代谢理论。以中医藏象理论为基础构建相关模型,提出“心-胃肠-肾上腺皮质元素系统轴”“心-血压-体液系统轴”“心-肾轴心系统”三大系统假说维持正常人体水液代谢自稳态系统。强调中医药现代研究中整体观、辨证论治的特点。本课题组将以此进一步补充相关临床观察和实验验证,在数据挖掘和整合思想的指导下,深入研究三焦-心衰-水液代谢理论。