一例奥沙利铂导致急性神经毒性的药学监护

李洁娜,谢菲（.广州医科大学附属第三医院,广东 广州 5050;.中国人民解放军南部战区总医院,广东 广州 5000）

奥沙利铂是第3代铂类抗肿瘤药物，在结直肠癌、胃癌等疾病的治疗中表现出了优于其他铂类衍生物的特异性抗肿瘤活性，但其诱导的外周神经毒性是一种严重的剂量限制性毒性，至少影响80%-90%接受奥沙利铂治疗的患者[1]。现报告我院诊治的1例结肠癌患者因使用奥沙利铂引发急性神经毒性而更换治疗方案的病例，以期为今后治疗此类患者提供临床参考。

1 病例简介

患者，女，53岁，2022-06-16于英德市中医院行腹部超声体检时发现肝脏多发性实性占位性病变，未排除肝转移性癌。2022-06-24英德市中医院肠镜结果提示：1.回盲部、升结肠肿物伴出血：癌？2.升结肠息肉+高频电凝电切术+和谐夹夹闭术；病理结果提示：（升结肠、回盲部组织）腺癌。2022-06-28入我院，胸腹及盆腔CT检查结果提示：考虑右半结肠末端-回盲部肠癌，不除外合并肠套叠可能，伴灶周浸润、淋巴结转移，肝脏多发转移。2022-07-02和2022-07-26分别行2周期奥沙利铂+卡培他滨（Capeox）+贝伐珠单抗全身抗肿瘤治疗，两疗程治疗均在用药结束后2小时左右，患者出现全身麻痹伴无力，并剧烈呕吐，伴胸闷、呼吸困难、腹泻，考虑为奥沙利铂引发的急性神经毒性及急性消化道毒性，予以水化利尿加速药物排泄、镇静止吐、止泻、修复神经细胞、缓解神经麻痹、营养神经等治疗，症状缓解后，患者出院。2022-07-08病理组织基因检测结果显示：KRAS突变，免疫MSI-L，PD-L1（阳性CPS10）。治疗后患者出现双足色素沉着，步行时有隐痛。现患者为复查及定期治疗入院，门诊拟诊为“升结肠癌”收入我科。入院诊断：①恶性肿瘤维持性化疗；②恶性肿瘤靶向治疗；③升结肠癌并肝转移（KRAS突变，MSI-L，PD-L1阳性CPS10）；④乙肝表面抗原携带。

入院查体：T：36.6℃，R：20次/分，P：78次/分，BP：123/70mmHg，体重：55kg，BSA：1.60m2，PS评分：1分。神清，全身浅表淋巴结未及肿大；听诊双肺呼吸音清，未闻及干湿啰音；心律齐，各瓣膜听诊区未闻及杂音；腹平软，全腹无压痛及反跳痛，未及包块；四肢肌力Ⅴ级，肌张力正常，双下肢无水肿。辅助检查：（1）血常规：白细胞5.04×109/L，中性粒细胞2.38×109/L，血小板计数227×109/L，血红蛋白94g/L。（2）肝肾功能：总蛋白64.3g/L，白蛋白41.7g/L，谷丙转氨酶19U/L，肌酐51μg/L，尿素氮4.2mmol/L，胱抑素C0.97mg/L。（3）消化道肿瘤五项：糖类抗原72-4为23.93U/ml，癌胚抗原1.33μg/l，肿瘤相关物质68.0U/ml，糖类抗原125为12U/ml，糖类抗原199为10.48U/ml。（4）胸腹部、盆腔CT增强平扫：升结肠腺癌高频电凝点切除术+和谐夹夹闭术后+化疗后复查，对比2022-6-29CT：①原右半结肠末端-回盲肠部肠病灶现较前缩小，灶周浸润较前改善，灶周淋巴结肿大，部分较前缩小，肝脏多发转移，较前缩小。②肝S3囊肿。③右肺上叶尖段、后段及左肺下叶外基底段小结节，同前相仿，建议随诊。④左肺下叶后基底段纤维灶，同前相仿。⑤考虑子宫肌瘤，同前相仿。心电图、电解质、尿常规、粪便常规未见异常。

8月15日入院，8月16日疗效评价为PR（部分缓解）。因患者既往使用奥沙利铂反复出现急性神经毒副作用、胸闷及呼吸困难，此次予以调整治疗方案为XELIRI方案治疗。患者目前有轻度贫血，使用EPO改善贫血，排除禁忌，可以安排化疗。8月19日开始化疗，治疗过程中患者出现胃痉挛性疼痛、呕吐，分别使用盐酸消旋山莨菪碱注射液和盐酸甲氧氯普胺注射液对症处理，患者症状明显缓解。8月20日，患者精神、睡眠尚可，胃纳中等，大小便无特殊异常。未诉特殊不适。现静脉治疗结束，患者一般情况尚可，安排出院调理。

2 病例讨论

2.1 患者治疗方案选择 患者诊断为升结肠腺癌伴肝脏转移（pT4aN1cM1c，IVc期KRAS突变）。依据2022年CSCO结直肠癌指南[2]，Ⅰ级推荐方案为FOLFOX/CAPEOX/FOLFIRI±贝伐珠单抗；2021年NCCN指南[3]中对结肠癌的治疗方案为全身治疗FOLFIRI/FOLFOX/CAPEOX/FLOFOXIRI±贝伐珠单抗。患者初始的治疗方案选择的是卡培他滨+奥沙利铂+贝伐珠单抗。急性神经毒性虽然是暂时性的，但会造成患者的恐慌，此外，急性神经毒性症状较多的患者发生慢性神经毒性的几率和程度也会增加[4]，常会导致治疗过程中奥沙利铂剂量减低、化疗时间推迟、甚至终止治疗，进而使患者预后变差。目前，临床并没有明确奥沙利铂引起急性神经毒性的发生机制。背根神经节细胞质膜上离子通道的可逆干扰可能是导致急性神经毒性的基础机制[5]，奥沙利铂的代谢产物草酸盐通过钙和镁的螯合作用使通道的电流发生改变，主要是钠离子电压门控通道，也可能会诱发K2P家族的钾通道。这种急性神经毒性与冷刺激明确相关，但患者否认在此期间有开窗、走出病房、接触凉冷物品等冷刺激行为。此外，可能还与奥沙利铂的使用剂量和滴注速度有关。奥沙利铂血浆峰值的提高可能会使代谢产物草酸盐的浓度升高，从而导致了急性神经毒性的发生。患者第一次奥沙利铂的静滴时间为2小时，第二次改为4小时，虽然延长了输注时间，但急性神经毒性并未改善。因急性神经毒性较严重，加上患者自身恐慌，因此拒绝再次使用奥沙利铂，为此，医生建议选择不含奥沙利铂的治疗方案。一线推荐不含奥沙利铂的治疗方案为伊立替康+氟尿嘧啶类，依据患者情况，选择伊立替康+卡培他滨治疗。

2.2 患者贫血治疗是否合理 肿瘤化疗相关贫血（CRA）主要是指肿瘤患者在疾病进展和治疗过程中发生的贫血，特征表现为外周血中单位容积内红细胞数减少、血红蛋白浓度降低或血细胞比容降至正常水平以下。机制分为化疗导致CRA-骨髓抑制和非化疗相关CRA-肿瘤相关性出血，比如肿瘤侵犯骨髓、营养不良、铁代谢异常，肾功能损伤、细胞因子的影响[6]。依据2022年CSCO肿瘤相关性贫血临床实践指南[7]中提出，CRA启动评估的时机是血红蛋白≤110g/L或低于基线值≥20g/L，轻度贫血推荐使用EPO类药物进行治疗。CRA的治疗方法主要包括输血、促红细胞生成和补充铁剂等。红细胞的生成受促红细胞生成素（EPO）的调控。EPO是一种在肾脏内生成的细胞因子，其在临床上被广泛应用，且已被证实能改善贫血症状和降低肿瘤化疗患者对输注浓缩红细胞的需要。红细胞生成刺激剂（ESA）为目前治疗CRA的重要药物，其使用方法为：皮下注射EPO，一次10000U，每周3次，或36000U每周1次，或静脉滴注40000-60000U每周1次（2A类）。ESA治疗的主要优点是符合正常生理、耐受性好、使用方便，可用于门诊患者，且可明显提高患者的生存质量。

ESA治疗的不良反应[8]：①影响长期生存，但目前的结论不一，EPO作为一种内源性血管生成因子，参与了人类多种恶性肿瘤的发生及发展。EPO和其特异性受体EPO-R的高表达可促进红细胞分化和增殖，促使肿瘤血管的分芽、增殖、生长和红细胞增生，引起恶性肿瘤的新生血管生长。如果新生血管基底膜不完整，肿瘤细胞则可通过，为肿瘤细胞的转移提供了途径，从而促进肿瘤进展、浸润和转移。②血栓形成，EPO具有导致血栓形成的潜力，与血红蛋白水平无关。

2.3 不良反应处理是否合适 伊立替康（CPT-11）是喜树碱的半合成衍生物，是选择性拓扑异构酶I抑制剂。本品及其体内代谢物SN-38可诱发单链DNA损伤，从而阻断DNA复制，产生细胞毒作用。本品的主要不良反应有迟发性腹泻、恶心、呕吐、中性粒细胞减少症、急性胆碱能综合征等。急性乙酰胆碱能综合征主要表现为早发性腹泻、腹痛、结膜炎、鼻炎、低血压、血管舒张、出汗、寒战、全身不适、头晕、视力障碍、瞳孔缩小、流泪及流涎增多等。单药组发生率为9%，联合5-FU/CF用药组发生率仅为1.4%。早期腹泻和其他胆碱能症状可以预防或治疗。考虑静脉或皮下注射阿托品0.25-1mg作为预防或治疗用药[9]。

山莨菪碱属羟化阿托品，亲水性增加，难以透过血脑屏障。口服的吸收性较差，口服30mg后组织内药物浓度与肌内注射10mg的效果相近。静注后1-2min起效，t1/2约40min。且注射后会很快从尿中排出，无蓄积作用。山莨菪碱与阿托品作用相似，但选择性解除血管平滑肌痉挛、改善微循环的作用强于阿托品，并有降低血液黏度、抑制血小板聚集的作用。其扩瞳和抑制腺体分泌的作用为阿托品的1/20-1/10，但对中枢神经系统的作用较弱。与阿托品相比，山莨菪碱选择性较高、毒副作用较低，常见口干、面红、轻度扩瞳、视近物模糊等不良反应，少见心率加快及排尿困难情况，多在1-3小时内消失，即使患者长期应用也不会蓄积中毒。外周急性胆碱能综合征患者可以使用消旋山莨菪碱治疗。若出现中枢性神经系统不良反应，如头晕、视力障碍、瞳孔缩小等，即为无效。

3 总结

晚期结直肠癌患者，RAS突变的一线治疗方案推荐FOLFOX/CAPEOX/FOLFIRI±贝伐珠单抗。红细胞生成刺激剂（ESA）为目前治疗CRA的重要药物，其不良效果包括影响长期生存，但目前的结论不一，此外，还会导致血栓形成。伊立替康的不良反应中包括急性乙酰胆碱能综合征，主要表现为早发性腹泻、腹痛、结膜炎、鼻炎、低血压、血管舒张、出汗、寒战、全身不适、头晕、视力障碍、瞳孔缩小、流泪及流涎增多等，临床中一般选用阿托品对症治疗，消旋山莨菪碱对于外周神经毒性表现也可对症处理。