太白楤木化学成分和药理作用机制研究进展

王晓博,张玉苗,蔡 伟,潘亚磊

(1.陕西中医药大学,陕西 咸阳 712046;2.陕西中医药大学 陕西中药资源产业化省部共建协同创新中心 秦药特色资源研究开发国家重点实验室(培育) 陕西省创新药物研究中心,陕西 咸阳 712083)

“太白七药”作为秦巴山区最具特色民间医药典型代表,具有较为完整的理论体系及独特的功效和品质优势,为其开发利用奠定了坚实的基础。太白楤木(Araliataibaiensis),在“太白七药”中名为飞天蜈蚣七,又名狼牙棒、五龙头等,为五加科(Araliaceae)楤木属(AraliaLinn.)落叶灌木或小乔木植物,入药部位主要为干燥根皮,另外树皮、茎皮、叶、嫩芽以及果实也可入药。根皮性平,味辛;树皮性温,味微咸,归肝、脾、胃、肾四经,有祛风湿、利小便、散瘀血、消肿毒等功效[1]。现代研究表明,太白楤木化学成分包括皂苷类、黄酮类、多糖类、挥发油类以及微量元素等,其中皂苷类为主要活性成分[2],具有抗氧化、降血脂、降血糖、护脑、护肝、护心脏、抗衰老、抗病毒、抗菌、抗肿瘤等药理作用[3]。太白楤木野生资源丰富且具有药食两用的特点,深入研究太白楤木的化学成分及药理作用具有较高的社会和经济效益。作者在此对太白楤木的化学成分及药理作用机制研究进展进行综述,为其开发利用提供参考。

1 太白楤木的化学成分

1.1 皂苷类

太白楤木皂苷类成分是其发挥药效作用的主要物质基础,太白楤木提取物中总皂苷含量常作为工艺优化评价指标[4-5]。郭东艳等[6-7]采用大孔树脂吸附法分离纯化太白楤木总皂苷,并采用星点设计-效应面法优化提取工艺;Li等[8]采用超声辅助法提取太白楤木总皂苷,通过有效破坏植物细胞,产量较传统热回流提取法有所提高;梁小飞等[9]通过建立太白楤木皂苷类成分HPLC指纹图谱,为太白楤木的鉴别及质量评价提供了依据;李欢等[10]进一步建立了太白楤木HPLC指纹图谱与抗氧化活性之间的相关性,指认了其中6个峰,发现均为皂苷类化合物。

皂苷类化合物根据苷元结构的不同可分为三萜皂苷和甾体皂苷。太白楤木皂苷多为三萜皂苷,其苷元的3位和(或)28位常与D-葡萄糖醛酸、D-葡萄糖、L-阿拉伯糖、D-木糖、D-半乳糖、L-鼠李糖等6种寡糖连接形成糖基[3]。李成全等[3]曾对太白楤木皂苷单体成分进行过报道。随着相关研究的不断深入,新的皂苷单体成分不断被发现,详见表1。

表1 太白楤木中31种皂苷单体成分

1.2 多糖类

中药多糖是由醛糖或酮糖通过α-或β-糖苷键连接而成的大分子多聚物,具有抗肿瘤、降血糖、降血脂、抗氧化、抗病毒、抗衰老等多种生物活性,且有安全低毒的特点[20]。蔡静[21]研究发现,太白楤木多糖为水溶性多糖,以(1→4)糖苷为主链,含有少量鼠李糖和阿拉伯糖的分支;延绥宏[22]采用超声法提取太白楤木多糖,分离纯化后获得的(1→4)糖苷多糖主链结构呈树枝状聚集,且分枝较多,超声法与水提法获得的多糖在聚集程度上有差别。

1.3 挥发油类

挥发油是一类存在于植物体内的常温下具有挥发性、可随水蒸气蒸馏而与水不相混溶的油状液体的总称。中医认为挥发油具有祛寒温里、解暑祛秽、驱风除湿、活血化瘀、止咳平喘、发散解表、理气止痛、清热解毒等功效[23]。王忠壮等[24]对太白楤木根皮中的挥发油成分进行提取,共鉴定出25种化合物,主要包括檀香脑、橙花叔醇、十六酸、毕橙茄烯、金合欢醇、9,12-十八碳二烯酸甲酯等;王长青等[25]则在太白楤木芽中分离鉴定出23种化合物,包括芳香烃2个、烯烃7个、烷烃13个、酮1个。

1.4 其它类

太白楤木中还含有微量元素和黄酮类物质。汪学昭等[26]从太白楤木中检测出铁、锌、锰、铜、铬、锶、钴等7种微量元素。目前,对太白楤木中黄酮类成分的研究主要为总黄酮的提取纯化工艺[2]。

2 太白楤木的药理作用及机制

目前,有关太白楤木的药理作用研究主要集中于皂苷类成分,主要包括抗衰老,降血糖,保护脑、心脏、肝脏和胃,抗肿瘤,抗骨质疏松等多种药理作用。

2.1 抗衰老作用及机制

衰老是一个复杂的不可避免的生物学过程。目前关于衰老的机制研究涉及自由基学说、线粒体学说、炎性学说、端粒酶学说等[27-28]。

Li等[29]通过D-半乳糖建立衰老大鼠模型,发现太白楤木总皂苷可清除羟基自由基和超氧阴离子自由基,抑制酪氨酸酶活性,防止免疫器官萎缩,增强血清、脑、心、肺、脾和肾中关键抗氧化酶的活性,降低肝脏组织中的脂质过氧化和转氨酶水平,从而减轻氧化和衰老损伤,提高学习和记忆能力,发挥抗衰老作用。衰老过程中,体内抗氧化酶的活性会降低[27]。皂苷类成分可通过提高抗氧化酶(超氧化物歧化酶、过氧化氢酶和过氧化物酶)活性,减少活性氧和丙二醛含量,进而延缓衰老[29]。李成全等[30]体外建立了过氧化氢诱导小鼠胚胎成纤维细胞衰老模型,发现太白楤木中的竹节参皂苷Ⅳa可以抗成纤维细胞复制性衰老,其作用机制与调控AMPK/mTOR/ULK1通路提高自噬有关。这些研究为太白楤木皂苷类成分治疗衰老相关疾病的临床应用提供了依据。

2.2 降血糖作用及机制

糖尿病是一种慢性内分泌代谢紊乱疾病,其特征是由于胰岛素分泌相对或绝对缺乏、胰岛素抵抗而引起的高血糖。研究表明,多种中药治疗糖尿病具有多靶点的作用,通过多种途径发挥降糖作用[31],主要包括刺激胰岛素分泌、保护和修复胰岛β细胞、改善胰岛素抵抗、抑制α-葡萄糖苷酶活性、抑制葡萄糖体内吸收、促进葡萄糖利用、改善机体氧化应激水平等。

太白楤木总皂苷具有降血糖作用,其作用机制与提高血清胰岛素水平、增强外周组织对胰岛素的敏感性、改善代谢紊乱和胰岛素抵抗、抗氧化损伤有关[32-34]。Li等[35]筛选了太白楤木的12个皂苷类成分,发现竹节参皂苷Ⅳa可作为一种新型的AMPK激动剂抑制线粒体呼吸、降低细胞内ATP水平,为其治疗糖、脂代谢性疾病奠定了基础;Cui等[36]研究发现,太白楤木中的竹节参皂苷Ⅳa可保护糖尿病小鼠胰岛β细胞活力,促进胰岛β细胞分泌胰岛素,并提高胰岛素敏感性,使血糖正常化,其作用机制与激活Wnt3a/β-catenin/TCF7L2信号通路有关;此外,太白楤木中的楤木皂苷A抑制α-葡萄糖苷酶活性也可能是其降血糖作用的另一机制[8]。这些研究表明太白楤木皂苷具有调节血糖作用,为其防治糖尿病提供了依据。

2.3 脑保护作用及机制

缺血性脑卒中是由于动脉突然阻塞引起的急性脑血管疾病,临床以高发病率、高死亡率和高致残率为主要特征。脑缺血再灌注损伤是缺血性脑病溶栓治疗后受累脑组织损伤加重的现象,抗炎、抑制氧化应激反应能够有效控制脑缺血再灌注导致的损伤。

研究表明,太白楤木皂苷对脑缺血再灌注损伤具有较好保护作用,其作用机制与减少炎性因子释放、减少缺血时线粒体功能障碍、改善氧化应激水平、减少细胞凋亡、抑制TLR4/NF-κB信号通路有关[2,37]。陶星茹等[38]研究发现,太白楤木中的去葡萄糖竹节参皂苷Ⅳa可促进血管新生,发挥脑保护作用,其作用机制可能与上调人脐静脉血管内皮细胞的血管内皮生长因子表达水平有关。血管内皮生长因子是高度特异的促血管内皮细胞增殖因子,在缺血缺氧等病理条件下可诱导新生血管生成,促进侧支循环建立,抑制神经细胞凋亡[39]。这些研究为太白楤木治疗脑相关疾病奠定了基础。

2.4 心脏保护作用及机制

心肌组织供血或供养不足容易引起心血管疾病的发生,如心力衰竭、急性心肌梗死和缺血性心脏病等。心肌缺血后再灌注会对心肌细胞产生新的损伤,其损伤机制涉及氧化应激、细胞内钙超载、线粒体通透性转换孔开放及内皮细胞受损等[40]。

太白楤木皂苷具有缩小心肌梗死面积、降低血清乳酸脱氢酶和肌酸激酶水平[41]、显著抑制内毒素(LPS)或高糖诱导的心肌细胞损伤和凋亡[42-43]的作用。太白楤木皂苷心脏保护作用机制与抑制炎症反应和氧化应激,激活AMPK、Nrf2/ARE和SIRT1/ERK1/2/Homer1a信号通路有关[41-43]。这些研究提示太白楤木皂苷在治疗心肌疾病方面具有潜在应用前景。

2.5 肝脏保护作用及机制

肝纤维化过程中肝星状细胞被诱导为具有收缩性、增殖性和成纤维性的肌纤维母细胞样表型,导致胶原蛋白和其它细胞外基质沉积,这些物质的持续刺激和积累导致肝脏结构和肝脏神经功能被破坏,肝功能下降[44]。

黄攀等[45]研究发现,太白楤木总皂苷具有抑制CCl4诱导的小鼠肝纤维化作用,与小鼠肝组织中胶原的合成分泌相关;李倩[46]研究发现,太白楤木总皂苷对大鼠肝星状细胞HSC-T6具有抑制增殖、促进凋亡及减少胶原生成的作用,为太白楤木总皂苷抗肝纤维化提供了依据;范妤等[47]通过酒精灌胃方式建立了急性酒精性肝损伤小鼠模型,发现太白楤木总皂苷能够有效修复酒精诱导的肝损伤。太白楤木总皂苷抗肝纤维化及修复酒精导致的肝损伤作用机制均与抑制氧化应激有关[45-47];太白楤木总皂苷对过氧化氢诱导的LO2肝细胞损伤具有修复作用,为其通过抑制氧化应激保护肝脏提供了直接证据[48]。这些研究表明太白楤木皂苷在治疗肝脏相关疾病方面具有潜在应用前景。

2.6 胃保护作用及机制

胃溃疡常表现为胃黏膜损伤及血液循环障碍。乙醇可改变胃黏膜保护因子的正常水平,导致黏膜内黏液分泌量减少和血液循环不畅,进而引发胃溃疡[49]。

范妤等[50]研究发现,太白楤木总皂苷对无水乙醇致大鼠胃溃疡具有良好的预防作用;He等[51]则通过乙醇和阿司匹林诱导小鼠胃溃疡,发现楤木皂苷A具有良好的胃保护作用。太白楤木皂苷胃保护作用机制与提高胃壁细胞膜H+/K+-ATP酶活性、恢复胃液pH值及调节细胞凋亡有关,进而减轻胃黏膜损伤[50-51]。这些研究为太白楤木保护胃黏膜提供了新的思路。

2.7 抗肿瘤作用及机制

细胞凋亡不足导致细胞生长或增殖不受控制,进而会发展为肿瘤。

Zhu等[52]通过体内外研究发现,太白楤木中竹节参皂苷Ⅳa可以抑制前列腺癌细胞增殖并促进凋亡,进而抑制前列腺肿瘤形成,其作用机制与释放活性氧自由基、增强凋亡蛋白Caspases表达及促进凋亡诱导因子入核有关;杨温籐等[53]研究发现,太白楤木皂苷可抑制子宫内膜癌细胞HEC-1B侵袭和迁移,其作用机制可能与下调沉默信息调节因子1的表达水平有关。沉默信息调节因子1的表达水平下调不仅可阻滞细胞周期进展、抑制子宫内膜癌细胞增殖,同时还可激活内质网应激诱导细胞凋亡[54]。这些研究为太白楤木临床抗肿瘤的应用奠定了基础。

2.8 抗骨质疏松作用及机制

骨质疏松症是老年女性绝经后常见的一种疾病,是由于卵巢衰退引起体内雌激素水平显著下降,导致骨代谢紊乱、骨量减少、骨密度值下降而引发的一种代谢性疾病[55]。

潘亚磊等[56]用去卵巢大鼠模拟绝经后骨质疏松症,发现太白楤木提取物具有改善去卵巢大鼠骨生物学性能、阻止骨密度值下降和保护骨微结构的作用;陈丹丹等[57]则发现太白楤木与珠子参配伍可以改善大鼠骨质疏松症。太白楤木抗骨质疏松的作用机制可能为:第一,激活Wnt/β-catenin信号通路促进成骨细胞的增殖、分化和矿化[56,58];第二,太白楤木所富含的齐墩果酸是一类植物性雌激素,可调节去卵巢大鼠内分泌功能、升高体内雌激素水平、逆转骨病理形态[59];第三,齐墩果酸还能够促进骨髓间充质干细胞向成骨细胞分化,同时抑制破骨细胞形成[60]。这些研究为太白楤木防治骨质疏松症提供了依据。

2.9 其它作用

太白楤木皂苷类成分在体外还具有抗炎和抗病毒的作用。Ding等[61]研究发现,楤木皂苷A可通过抗炎作用促进类风湿性关节炎成纤维滑膜细胞MH7A凋亡;崔大江等[62]研究证实,太白楤木总皂苷具有一定的体外抗乙肝病毒作用。此外,太白楤木芽中的挥发油对金黄色葡萄球菌、大肠杆菌和痢疾杆菌的生长具有明显的抑制作用[25]。这些研究均只在体外进行,尚缺乏体内药效学验证。

3 展望

虽然国内外越来越多的学者对太白楤木的化学成分和药理作用进行了深入研究,但仍存在一些问题尚待继续探讨:第一,在化学成分研究方面,大多集中于皂苷类成分,黄酮、多糖、挥发油等成分的分离及结构鉴定尚需进一步深入;第二,太白楤木皂苷类成分具有多种药理活性,具有代表性的为竹节参皂苷Ⅳa和楤木皂苷A,其它单体成分是否具有类似作用,仍需要进一步研究;第三,现有研究发现太白楤木能够对脑、心、肝、胃等多种脏器起到保护作用,还具有抗肿瘤、抗衰老等多种药理作用,这与楤木属植物具有广泛的药理作用一致[63],且多种药理作用机制均与调节氧化应激相关,但其背后是否存在调节机体免疫等共同的机制仍需要深入挖掘;第四,相关疾病并未进行交叉研究,如太白楤木具有显著的降血糖、抗骨质疏松作用,但对糖尿病所致的糖尿病足、糖尿病性骨质疏松却未见相关研究报道,可以进行深入研究。总之,对太白楤木化学成分、药理作用及机制进行深入全面的研究,有助于开发相关药物或大健康产品,应用前景广阔。