玉屏风颗粒联合泼尼松和环孢素治疗特发性膜性肾病的临床研究

韦银霞，廖家贤，蒙如庆，韦广萍，周善昌

1.河池市中医医院 肾内科，广西 河池 547000

2.河池市中医医院 泌尿外科，广西 河池 547000

膜性肾病是一种以足细胞损伤、肾小球滤过屏障功能的破坏以及肾小球基底膜上皮下免疫复合物弥漫性沉积伴基底膜弥漫增厚为主要病理特征的肾小球疾病，是肾病综合征的主要病理类型[1]。特发性膜性肾病是膜性肾病中最常见的亚型，属于肾脏特异性自身免疫病，患者发病期间有血尿、蛋白尿、水肿等。随着病情的进展，患者会出现慢性肾功能减退，甚至进行肾衰竭等肾病终末期阶段[2]。西医对于特发性膜性肾病主要以糖皮质激素、免疫抑制剂类药物治疗，可发挥抗炎、清除自身免疫复合物沉积、调节免疫功能的作用，但长期应用激素类药物及免疫抑制剂也会引起耐药性和安全性问题[3]。中医将特发性膜性肾病归属于“水肿”“尿浊”“虚劳”“膏淋”等病证范畴，病机在于年老体衰、劳役过度导致的脾肾不足、气血亏虚，湿热痰毒内蕴，水运不利而发病，中医治疗应从补脾益肾、益气固表等方面入手[4-5]。玉屏风颗粒为经典的中药制剂，为良好的补益剂，具有益气、固表功效[6]。为此，本文以特发性膜性肾病患者为研究对象，采用玉屏风颗粒联合激素加环孢素治疗，评估对患者治疗效果，并探讨对辅助T 型17 细胞（Th17）/调节性T 细胞（Treg）免疫平衡的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取河池市中医医院2020 年3 月—2022 年7月收治的90 例特发性膜性肾病患者为研究对象，其中男46 例，女44 例；年龄18～75 岁，平均年龄（55.13±11.05）岁；病程2～12 个月，平均病程（8.60±2.35）个月；体质量39～87 kg，平均体质量（64.07±12.90）kg；基础疾病：高血压10 例、糖尿病11 例、高血脂9 例。研究方案经医院伦理学委员会审查批准（批件号2020 伦审字001 号）。

纳入标准：（1）符合《特发性膜性肾病的诊断及治疗规范》中诊断标准[7]；（2）患者血清白蛋白＜30 g/L，24 h 尿蛋白定量＞3.5 g/24 h；（3）患者中医辨证分型为脾肾气虚型，症见浮肿、小便不利、疲乏无力、舌淡苔白等；（4）患者对玉屏风颗粒、糖皮质激素、环孢素等治疗药物无过敏反应；（5）患者入组前对主要治疗方案知悉并自愿参与。

排除标准：（1）非IgM 肾病患者；（2）合并其他肾脏和泌尿系统疾病患者；（3）伴有全身炎症感染性疾病患者；（4）妊娠、哺乳期妇女及精神疾病等特殊人群患者。

1.2 药物

醋酸泼尼松片由浙江仙琚制药股份有限公司生产，规格5 mg/片，产品批号20011406、21032510、22 050716；环孢素胶囊由杭州中美华东制药有限公司生产，规格25 mg/粒，产品批号200120、210219、220418；玉屏风颗粒由国药集团广东环球制药有限公司生产，规格5 g/粒，生产批号200117、210925、220716。

1.3 分组及治疗方法

采用随机数字表法将患者分为对照组和治疗组，每组各45 例。其中对照组男21 例，女24 例；年龄18～75 岁，平均年龄（56.14±10.84）岁；病程4～12 个月，平均病程（8.23±2.92）个月；体质量41～87 kg，平均体质量（64.91±11.08）kg；基础疾病：高血压4 例、糖尿病6 例、高血脂5 例；治疗组男25 例，女20 例；年龄18～75 岁，平均年龄（54.11±9.98）岁；病程4～12 个月，平均病程（8.97±2.95）个月；体质量39～85 kg，平均体质量（63.23±10.24）kg；基础疾病：高血压6 例、糖尿病5 例、高血脂4 例。两组一般资料对比差异无统计学意义，具有可比性。

对照组口服醋酸泼尼松片，起始剂量为1 mg/(kg∙d)，共服用4 周，此后每周减量10 mg 维持；同时口服环孢素胶囊，剂量为3～5 mg/(kg∙d)，1 次/12 h，服药期间监测并维持其血药浓度谷值为100～200 ng/mL。治疗组在对照组方案基础上口服玉屏风颗粒，5 g/次，3 次/d。两组患者连续治疗3 个月。

1.4 疗效评价标准

参照《特发性膜性肾病KIDIGO 指南》[8]制定疗效标准。完全缓解（CR）：24 h 尿蛋白定量＜0.3 g/24 h，血清白蛋白≥30 g/L，且血肌酐正常；部分缓解（PR）：0.3 g/24 h≤24 h 尿蛋白定量＜3.5 g/24 h，且尿蛋白下降超过基础值的50%，血清白蛋白达到正常值范围或较之前改善，以及血肌酐稳定（血肌酐较基线水平上升＜20%）；未缓解（NR）：24 h 尿蛋白定量＞3.5 g/24 h，且下降幅度小于基线水平的50%，血清白蛋白＜25 g/L。

总有效率＝（CR 例数＋PR 例数）/总例数

1.5 观察指标

1.5.1中医证候积分 评估患者治疗前后的主要中医证候通身浮肿、小便不利、疲乏无力、舌淡苔白，根据症候程度以四级评分法记为0、2、4、6 分，分值越低患者的症候程度越轻[9]。

1.5.2肾功能指标 在开始治疗前、疗程结束后采集患者空腹静脉血3 mL，以Stuart FC5 型实验室高速离心机（长沙湘士离心机有限公式）离心，转速8 000 r/min、离心半径5 cm、离心15 min 得到血清上清液标本，以日本日立公司7600-020 型自动化分析仪，酶联免疫吸附法检测患者的肾功能指标包括血尿素氮（BUN）、血清肌酐（Scr）、血清白蛋白（Alb）。收集患者治疗前后的24 h 内尿液，采用免疫比浊法检测患者的24 h 尿蛋白定量（24 h UP）水平，试剂盒均购于北京九强生物技术有限公司。

1.5.3Th17/Treg 免疫平衡指标 血清上清液样本采用FITC-Annexin V 型荧光流式细胞仪（杭州谱镭光电技术公司）检测患者Th17、Treg，并计算Th17/Treg 值，试剂盒由美国GENMED 生物技术公司提供，将10 μL Th17、Treg 试剂加入至指标管中，之后在检测管中加入抗凝血100 μL，并设立同型对照管，振荡均匀后，在避光室温下进行孵育，孵育20 min。将2 mL 溶血素加入，振荡均匀后在避光室温下进行孵育，孵育30 min，之后离心15 min，将上清液弃除后加入2 mL 磷酸盐缓冲液，再次离心15 min，上清液弃除加入300 μL 磷酸盐缓冲液混合均匀，然后以流式细胞仪进行检测。

1.6 不良反应观察

记录比较两组患者治疗期间不良反应发生率。

1.7 统计学处理

2 结果

2.1 两组临床疗效比较

治疗后，治疗组临床有效率为91.11%，明显高于对照组（73.33%，P＜0.05），见表1。

表1 两组临床疗效比较Table 1 Comparison on clinical efficacy between two groups

2.2 两组中医证候积分比较

治疗后，两组患者中医证候积分均有降低（P＜0.05），且治疗组通身浮肿、小便不利、疲乏无力、舌淡苔白积分均低于对照组（P＜0.05），见表2。

表2 两组中医症候积分比较（）Table 2 Comparison on TCM symptom scores between two groups ()

表2 两组中医症候积分比较（）Table 2 Comparison on TCM symptom scores between two groups ()

与同组治疗前比较：*P＜0.05；与对照组治疗后比较：▲P＜0.05*P <0.05 vs same group before treatment;▲P <0.05 vs control group after treatment

2.3 两组肾功能指标比较

治疗后，两组患者24 h UP、BUN、Scr 低于治疗前，而Alb 高于治疗前（P＜0.05），且治疗组肾功能指标明显好于对照组（P＜0.05），见表3。

表3 两组肾功能指标比较（）Table 3 Comparison on renal function indexes between two groups ()

表3 两组肾功能指标比较（）Table 3 Comparison on renal function indexes between two groups ()

与同组治疗前比较：*P＜0.05；与对照组治疗后比较：▲P＜0.05*P <0.05 vs same group before treatment;▲P <0.05 vs control group after treatment

2.4 两组Th17/Treg 免疫平衡指标比较

治疗后，两组Th17、Th17/Treg 低于治疗前，而Treg 高于治疗前（P＜0.05），且治疗组患者上述免疫指标均明显好于对照组（P＜0.05），见表4。

表4 两组Th17/Treg 免疫平衡指标比较（）Table 4 Comparison on Th17/Treg immune balance indexes between two groups ()

表4 两组Th17/Treg 免疫平衡指标比较（）Table 4 Comparison on Th17/Treg immune balance indexes between two groups ()

与同组治疗前比较：*P＜0.05；与对照组治疗后比较：▲P＜0.05*P <0.05 vs same group before treatment;▲P <0.05 vs control group after treatment

2.5 两组不良反应比较

治疗组和对照组不良反应发生率为13.33%和8.89%，差异无统计学意义，见表5。

表5 两组不良反应比较Table 5 Comparison on adverse reaction between two groups

3 讨论

特发性膜性肾病是由自身免疫损伤介导的，主要表现为肾小球毛细血管基底膜弥漫性增厚，以及患者的补体、毛细血管弥漫颗粒样沉积为病理特征的肾脏功能性疾病。目前，对于特发性膜性肾病发病机制尚未完全明确，现有的研究表明该病的发生与炎症性感染、系统性自身免疫疾病、基础疾病、药物因素等有密切关联[10]。特发性膜性肾病发病期间以大量蛋白尿、低蛋白血症、水肿为主要症状表现，并呈现反复性发作和持续进展恶化。西医治疗以糖皮质激素配合环孢素为主，其中糖皮质激素可以发挥强大的抗炎作用，对抗免疫炎症反应，并能降低醛固酮、抗利尿激素水平，降低肾小球基底膜的通透性而减少尿蛋白排出，环孢素作为免疫抑制剂可调节特发性膜性肾病患者机体的免疫功能紊乱状态，抑制自身的免疫性损伤，降低炎症反应对肾脏功能的损伤[11]。本文中对照组以糖皮质激素加环孢素，总有效率为73.33%，表明该法具备一定的效果，但疗效有提升的空间。

中医将特发性膜性肾病归属于“水肿”“尿浊”“虚劳”“膏淋”等病证范畴，是由于患者的年老体衰、劳役过度而导致的自身脾肾不足、气血亏虚、血运不利，进而导致患者的湿热痰毒内蕴，三焦及膀胱气化失司，水液代谢失布，水运不利而发病，该病的核心病机在于脾肾气虚、湿热瘀阻[12]。通过中医的辨证分析，该病的治疗应从补脾益肾、益气固表等方面入手，玉屏风颗粒为经典的中药制剂，为良好的补益剂，具有益气、固表的功效[13-14]。本文中治疗组增加玉屏风颗粒治疗，患者临床疗效有显著的提升，表明玉屏风颗粒对于特发性膜性肾病有良好的治疗效果。这是因为玉屏风颗粒方剂组成出自中医典籍《丹溪心法》中[15]，由黄芪、防风、白术等中药材组成，能够补脾益肾、扶正祛邪，主治肺脾气虚，肌表不固等[16]。因此，治疗组中通过玉屏风颗粒与激素加环孢素的中西医联合治疗干预，从西医治标中医治本的角度发挥协同增效、标本兼治的效果，进而显著提升特发性膜性肾病患者的治疗效果，患者的主要中医症候包括通身浮肿、小便不利、疲乏无力、舌淡苔白均有显著的改善。

特发性膜性肾病患者病情进展过程中伴随着肾功能指标的异常，其中24 h UP、BUN、Scr 呈现异常升高，Alb 为低表达。而在治疗后治疗组患者的24 h UP、BUN、Scr 低于对照组，Alb 高于对照组，表明玉屏风颗粒的联合应用能够改善患者各项肾功能指标，经现代药理学研究表达，玉屏风颗粒中白术活性成分如苍术酮和白术总多糖等具有抗凝、利尿、抗炎等药理活性，有助于患者肾功能的修复[17]。Th17、Treg 是机体重要的免疫调节因子，Th17/Treg维持动态平衡状态对于机体免疫调节、抗排斥反应、炎症反应等方面发挥重要作用[18]。Th17 细胞能够分泌多种促炎因子，能够与肾脏组织的内皮细胞、上皮细胞、造血细胞等结合产生炎症趋化作用，并能聚集单核细胞、巨噬细胞、中性粒细胞等发生炎症反应而导致组织损伤[19]。Treg 细胞通常在T 细胞介导的免疫应答中发挥负性调节作用，能够抑制CD4＋T 细胞的增殖分化过程，另外Treg 可以抑制抗原呈递细胞对Th 细胞的活化过程，减少B 淋巴细胞产生的自身抗体，从而减轻机体组织中的免疫复合物介导的损伤[18]。在特发性膜性肾病患者中Th17/Treg免疫平衡态被打破，Th17 呈现高表达，Treg 为低表达，两者间相互牵制功能减弱，使得Th17 占据优势比例，使得机体炎症反应、自身免疫反应加剧而导致特发性膜性肾病发生[18-19]。本文治疗组治疗后的Th17、Th17/Treg 低于对照组，Treg 高于对照组，表明玉屏风颗粒的应用能够调节机体的Th17/Treg 免疫平衡态，可能与玉屏风颗粒中防风中萜类成分具有抗菌、解热镇痛、增强巨噬细胞免疫功能，而黄芪中的黄芪多糖可作用于多种免疫活性细胞，发挥双向免疫调节作用等有关[20]。治疗安全性对比中，治疗组增加玉屏风颗粒治疗，不良反应未显著增加，提示该中药制剂的安全性良好。由于研究时间的限制，本文存在一定的不足，比如在增加玉屏风颗粒治疗后对于特发性膜性肾病远期复发率的影响尚未进行深入的研究探讨，这也是本研究今后需继续深入开展的方面。

综上所述，玉屏风颗粒联合激素加环孢素方案治疗特发性膜性肾病临床疗效显著，可改善患者主要中医症候和肾功能指标，调节Th17/Treg 免疫平衡态，治疗安全性较好。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突