卒中后痉挛发病机制及治疗研究进展

龙穆丽 徐宏

（1 广西中医药大学 广西南宁 530001；2 广西中医药大学第三附属医院康复科 广西柳州 545001）

脑卒中是全球第二大、中国第一大死亡原因，同时也是全球成人残疾的首要因素[1～2]。最近有学者预测，直到2040 年脑卒中仍将是全球前三位死亡原因之一[3]。我国脑卒中患病率和发病率呈上升趋势，2013 年中国每年约有1 100 万流行病例，200 万新发脑卒中和100 万脑卒中相关死亡[4]。在过去的30年里，脑卒中患病率和病死率存在明显的地域和城乡差异，反映了脑卒中危险因素患病率、脑卒中医疗服务可及性和质量的地区差异[5]，许多卒中患者在卒中后数月至数年发展出各种医疗、肌肉骨骼和心理社会并发症[6]。

痉挛是脑卒中患者发病后常见症状，表现为速度依赖性的肌张力增高伴腱反射亢进[7]。Persson 等[8]通过对年龄＜70 岁，患急性脑卒中≥7 年的患者进行随访评估，发现年龄、手臂轻瘫、失语、面瘫是痉挛的独立危险因素。Shin 等[9]对韩国3 056 例脑卒中患者进行调查，发现脑卒中后3 个月痉挛发生率为6.8%，6 个月为6.9%，12 个月为7.6%，表明痉挛程度越严重的患者，运动功能和日常生活活动能力等功能状态越低。本研究对卒中后痉挛的发病机制、中西医常见治疗方法进行综述。现综述如下：

1 卒中后痉挛的发病机制

痉挛属于上运动神经元（Upper Motor Neuron,UMN）损伤后的阳性表现之一[10]，Lance[11]将其定义为速度依赖性的强直性牵张反射增加（即肌张力增高），并伴有过度的肌腱抽搐状态，其特征是由肌肉的被动伸展触发的不自主肌肉过度活动[12]。肌肉张力是由脊髓和脊髓上机制的复杂相互作用维持的，这些机制的破坏导致痉挛和僵硬[13]。有研究指出，导致痉挛患者肌张力增高的因素有以下几个[14]。

1.1 脊髓运动神经元输入的改变 来自肌肉的肌梭传入反馈可以通过激活l g 传出神经（肌梭运动纤维）系统增强肌梭的敏感性[15～16]。例如对于前臂伸肌，脑卒中患者纺锤体传入的背景放电频率为6.665，3 Hz（n=526），健康对照组为6.466，1 Hz（n=576）[17]，这些数据表明，增强的腓肠肌驱动是不需要的，也可能不会发生在痉挛状态。通过突触前抑制调节传入神经元与运动神经元突触处的递质释放，来自外周的感觉反馈进入脊髓的突触效能被突触前抑制不断过滤[18]，这一机制涉及轴突γ-氨基丁酸（γ-Aminobutyric Acid,GABA）能突触对传入末梢的去极化[14]。研究认为在偏瘫和脊髓患者中，突触前抑制的降低是痉挛的主要驱动力。也有研究表明，在静止与脊髓痉挛状态下，突触前抑制降低，但在偏瘫痉挛状态下，突触前抑制并不降低[19]。另一种通过在Ia 类传入神经与运动神经元的突触上耗竭递质[18]，当Ia 类传入神经在低频（例如10 Hz）被重复激活时，运动神经元突触处兴奋性递质的释放受到抑制，这种异常与痉挛程度相关[20]。

1.2 运动神经元兴奋性反射环路的变化 在静息状态下，偏瘫痉挛患者的某些环路兴奋性可能发生改变，但与痉挛程度的相关性较小，而且改变也常常发生在未受累的非瘫痪侧上[14]。例如反复伦肖（Renshaw）抑制，也许是因为伦肖细胞从下行控制中释放，复发抑制在卒中患者的静息状态下增加，而不是减少，导致在肌肉自愿收缩时正常的调节机制失衡[21]；相互Ia 抑制，有研究显示偏瘫患者胫前运动神经元的相互Ia 抑制增加，通过神经阻滞可以改善背屈肌力[22]。互易性Ib 易化与夸张的踝关节抽搐同时出现，并可能导致痉挛的反射亢进[23]。在静息状态下偏瘫受试者的下肢，双侧股四头肌运动神经元的Ⅱ组易化通路中存在增强的传导，这是电诱发Ⅱ组截击的通常测试池[24]。这种增强被Ⅱ组神经元间环路中的选择性传导阻断剂盐酸替扎尼定抑制[25]。在运动过程中，股四头肌运动神经元的Ⅱ组易化大于正常受试者[26]。但股四头肌运动神经元的Ⅱ组易化增加与偏瘫痉挛程度不相关，如Ashworth 评分[24～25]。

1.3 运动神经元内在特性的改变 有研究表明，运动神经元内在特性的改变有助于脊髓痉挛和屈肌痉挛[27～28]，并为药物治疗脊髓痉挛提供了理论基础。然而在受试者中，偏瘫痉挛状态的表现并不一致，有时在平衡状态下是阴性的[29]。痉挛的原因和运动神经元损害相关残疾在个别患者中存在差异。一般而言，静息状态下患者肌张力增高和腱反射亢进的主要原因是Ia 传入与运动神经元之间突触的同质性抑制减弱、运动神经元特性改变和肌肉特性改变，以及通过第Ⅱ组反射通路的过度传递可能是重要的，个别患者的其他脊柱环路可能存在重要改变。在运动过程中，存在通过所有或大多数脊柱回路传输的脊髓上控制缺陷，以及通过其他途径自适应“分流”运动指令，这些变化导致运动神经元放电失去精细控制[14]。

1.4 小脑-丘脑-大脑皮层通路 肌张力障碍除基底节感觉运动环路异常外，也许同时与大脑皮层、小脑、脑干网状系统相关，即小脑-丘脑-大脑皮层通路异常[13,30～31]。小脑作为调节运动及维持平衡的主要结构[32]，Eline 等[33]研究发现，低髓鞘化伴基底节和小脑萎缩的患者几乎都有突出的锥体外系运动异常，这种异常在低髓鞘患者中很少见。有实验表明，对有肌张力障碍的小鼠选择性剔除小脑的扭转蛋白A（Torsin A）可以诱导肌张力障碍表现，发病程度与剔除的数量有关，而剔除基底节区的Torsin A 不会出现肌张力障碍[34]，结果更倾向于小脑参与肌张力障碍发病过程。目前尚不清楚小脑与其他神经系统通过怎样的方式产生联系，但在基底神经节、小脑和大脑皮层发现了大量的神经信号变化。事实上解剖示踪和电生理研究表明[35]，感觉运动皮层、基底神经节和小脑组成了一个主要的平行多突触（即传入和传出）皮层通路，小脑浦肯野细胞输出通过双突触小脑-丘脑投射介导纹状体神经元的兴奋性，关于肌张力障碍的神经解剖学基础的概念，已经从相对狭隘的关注基底节功能障碍演变为更广泛的运动网络模型[30]。因此，为了找到更适合不同发病机制肌张力障碍的治疗方法，探索更多潜在结点是必要的。

通过以上研究，我们可以推测小脑-丘脑-大脑皮层通路可以作为肌张力障碍的潜在治疗靶点。脑深部电刺激（Deep Brain Stimulation,DBS）作为近年来受到较多关注的新型治疗方法，已被美国食品药品监督管理局（FDA）认可用于治疗肌张力障碍，迄今为止已有超过50 项不同研究评估了DBS 治疗肌张力障碍的效果[36]。一项苍白球刺激对孤立性肌张力障碍的疗效结果显示，遗传性肌张力障碍和特发性肌张力障碍患者的运动功能、残疾和日常生活活动能力均有显著改善，多个量表（Burke-Fahn-马斯登肌张力障碍评定量表、多伦多西方痉挛性斜颈评定量表）也证实了这一点。数据表明平均有65%的症状减轻，且效果持久[37]。而DBS 治疗的临床成功为包括经颅磁刺激和聚焦超声在内的其他形式的神经调节铺平了道路，导致对光遗传学、超声遗传学和磁遗传学的兴趣增加[36]。所以研究小脑通路对肌张力障碍治疗方案非常有帮助。

2 卒中后痉挛的西医药治疗

卒中后并发肌张力增高可引起疼痛、肢体畸形、关节挛缩、压疮等继发性损害[38]。当患者功能受到影响或疼痛引起不适时，应考虑治疗。治疗目标是减轻患肢过度的肌张力，以增加患者的功能能力和减轻不适。目前有多种治疗方案，包括物理、手术和口服药物治疗[39]。常用口服抗痉挛药物有作用于GABA能系统的加巴喷丁、苯二氮类及巴氯芬，作用于α2 肾上腺素能系统的替扎尼定和钙离子释放阻断剂丹曲林。针对101 项研究口服抗痉挛药物的系统评价[40]指出，这类药物缺乏高质量的试验，并且发现替扎尼定、巴氯芬和丹曲林对痉挛状态的疗效证据有限，尽管这些药物已在临床长期使用。ACochrane[41]关于脊髓损伤后痉挛性管理的研究发现9 项试验共218 名受试者，仅替扎尼定导致Ashworth 评分显著降低。服用替扎尼定的患者服用安慰剂的不良事件也明显增多，缺少充分理论支持抗痉挛药物导致功能改善[41]。对469 例非进展性神经系统疾病患者的12项随机对照试验进行系统评价，口服抗痉挛药物疗效的证据“稀缺且薄弱”。在同种口服抗痉挛药物中，替扎尼定导致Asworth 评分降低，但未改善功能[42]。巴氯芬被当作是口服痉挛药物的首选，国家卫生与临床优化研究（NICE）指南推荐巴氯芬作为一线药物用于治疗痉挛性多发性硬化症的儿童和年轻人[43～44]，第二线选择替扎尼定和丹曲林。苯二氮卓类药物与NICE 指南推荐第一、二类抗痉挛药物具有相似的疗效，但副作用表现得更加明显，嗜睡以及行为副作用限制了在白天使用苯二氮卓类药物。氯西泮对在夜间发作的痉挛症治疗特别有效，通常起始剂量为每晚250 μg，最大剂量为1 mg[39]，约50%的成年人依从口服抗痉挛药物治疗[45]。大麻素是大麻中的药理活性化合物[46],内酯大麻素受体（CB-1 和CB-2）广泛分布在脑和脊髓中，四氢大麻酚主要作用于这两种受体，可有效减少痉挛状态，但会引起精神药物和镇静副作用。大麻二酚对两种受体具有较低的亲和力，并降低四氢大麻酚的精神药物和镇静作用。Nabiximols（一种口部喷雾剂，由9-δ-四氢大麻酚和大麻二酚的a1:1 混合物组成）在美国用于治疗多发性硬化症患者的痉挛状态获得允许，来自三项试验的666 例患者原始数据的荟萃分析报告了耐受性良好，35%的治疗组参与者仅对患者报告的测量结果有所减少[47]，但如果在治疗4～6 周后没有改善，则应停止使用大麻素。肉毒毒素经常以肌肉注射的方式来使用，当被注入骨骼肌后，通过阻断神经肌肉接头处乙酰胆碱的释放，从而削弱靶肌肉的选择性，这种情况主要发生在没有全身虚弱或镇静副作用的情况下，是一种局灶性降低。两项随机对照试验，一项96例，另一项333 例成人卒中后肌痉挛，使用肉毒毒素治疗后，改良Ashworth 评分降低，但功能无明显改善[48～49]。鞘内注射相对小剂量的巴氯芬可使药物在脊髓内达到较高浓度，从而产生良好的肌松作用，且无全身副作用，该药物对脊髓损伤、中风和多发性硬化症继发痉挛的治疗有效[50]。化学神经溶解术通过向神经内注射苯酚或酒精，使蛋白质变性凝固破坏外周神经，一项纳入20 例患者的随机对照试验发现，神经内注射5%苯酚或50%酒精均可导致踝跖屈肌痉挛显著减轻[51]。

3 卒中后痉挛的中医药治疗

卒中后痉挛在中医可归为“瘛瘲、痉证、筋痹”等范畴，《难经·二十九难》中阐述：“阴跷为病，阳缓而阴急；阳跷为病，阴缓而阳急，人生于阳而根于阴，根本衰则人必病，根本败则人必危矣，所谓根本者，即真阴。”中医认为脑卒中后肢体痉挛状态是阴阳失调所致[52]，故调节阴阳平衡是治疗的关键。陈瑛玲等[53]运用栝楼桂枝汤治疗卒中后肢体痉挛患者，结果显示治疗组肌电积分（IEMG）及日常生活活动能力改善均优于对照组；姜美玲[17]通过对50 例患者比较发现，大秦艽汤配合康复治疗在改善上肢运动功能方面较单纯康复组效果更好。小续命汤出自《备急千金要方》，在唐代以前内风理论尚未兴起，常用于治疗正气虚弱、外风侵袭之中风症，刘薇等[54]运用其治疗中风-风痰阻络证后发现，上肢肌痉挛的试验组与对照组肱二头肌、肱三头肌IEMG、肌电均方根（RMS）值均降低，且试验组测试肌肉的RMS 值低于对照组（P＜0.05）；封桂宇[55]在中风患者偏瘫侧拮抗肌使用经筋刺法，以压痛点为腧，结果表示该疗法相较于传统针刺法对抑制痉挛侧亢进的肌张力增高作用更佳；柴丰超等[56]通过观察对痉挛患者患侧肩髃、曲池、外关、养老、阳陵泉、足三里、三阴交及局部阿是穴等穴位的火针治疗效果发现火针组治疗有效率为90%，优于普通针刺组的60%（P＜0.05）；李九席[57]研究中药熏蒸联合血府逐瘀汤治疗中风后痉挛与西药巴氯芬相比较，治疗4 周后，研究组与对照组总有效率对比，差异无统计学意义（P＞0.05），治疗12 周后研究组总有效率为88.10%，对照组为69.05%，差异有统计学意义（P＜0.05）；孙秀业[58]通过试验证明，电针联合经筋刺法可有效改善中风后肢体痉挛四肢简化Fugl-Meyer 运动功能（FMA）与日常生活能力（ADL），且对人体无副作用；刘雁等[59]证明在中风后痉挛期采用放血疗法配合康复功能锻炼可获得比单纯康复训练更好的疗效, 显著降低患侧肢体的肌张力,提高患者运动功能和日常生活能力。

4 总结与展望

通过不断探索、更新对卒中后痉挛发病机制的认识，对该病的发生发展进一步加深，并且对于新型有效治疗技术的开发起到了推进作用。西医治疗存在见效快、运用广等特点，但目前还没有一种药物能完全缓解痉挛状态，且长期口服西药可能对肝、肾带来负担。而中医治疗经过时间及实验证明对该疾病治疗有一定效果。痉挛是卒中后常见的一种并发症，严重影响患者生活质量，了解其发病机制及治疗趋势，有助于更好地从中西医结合方面提高治疗效果。