影像学表现无特异性的变应性支气管肺曲霉菌病误诊分析

贾卫红,祝阿妮,路晨阳,马 倩,卜丽娜,刘志燕,李 楠,杨栋才

变应性支气管肺曲霉菌病(ABPA)是呼吸系统少见疾病,主要是由烟曲霉菌感染引起的气道高反应性疾病,因临床少见且症状不典型,影像学无特异性,容易被误诊、漏诊[1-4]。ABPA是一种具有潜在致死性的疾病,如早期错失治疗时机,最终可发展为不可逆的支气管扩张及肺间质纤维化[5-7]。本研究对西安市第三医院2017年2月—2022年12月收治的无特异性影像学表现的ABPA 4例的临床资料进行回顾性分析,以期减少该病的误诊误治。

1 病例资料

【例1】男,40岁。因间断咳嗽、气喘1个月入院。1个月前患者受凉后出现咳嗽、咳少量白色泡沫样痰,痰不易咳出,咳嗽昼夜无差别,并逐渐出现胸闷、气短,活动后为著,休息时症状稍减轻,就诊当地医院给予抗感染治疗后症状无明显改善,活动后气短进行性加重。为求治疗,就诊于我院,经胸部CT检查:双肺改变多考虑感染性病变,结核不除外,请结合临床;右肺中叶支气管扩张。门诊以肺炎收住我科。有慢性阻塞性肺疾病史2年,间断应用布地奈德福莫特罗替卡松粉吸入剂治疗。吸烟10余年,平均每天20支,未戒烟。入院诊断:双肺肺炎;慢性阻塞性肺疾病。查体:体温36.5 ℃,脉搏80/min,呼吸20/min,血压120/70 mmHg。双肺听诊呼吸音粗,可闻及散在干湿性啰音。心率80/min,律齐,未闻及病理性杂音。腹部查体(-)。双下肢无水肿。实验室检查:血常规示白细胞8.2×109/L,中性粒细胞0.526,嗜酸粒细胞计数2.5×109/L,嗜酸粒细胞百分比0.306,超敏C反应蛋白>5.0 mg/L,C反应蛋白42.54 mg/L,红细胞沉降率39 mm/h。肺炎支原体IgM抗体弱阳性,自身免疫系列、抗核抗体谱未见异常,癌胚抗原14.22 ng/mL,血清学总IgE 10 100 U/mL。肺功能检查:极重度阻塞性通气功能障碍,小气道阻塞性损害,中度弥散功能障碍。修正诊断:嗜酸粒细胞性肺炎。完善支气管镜检查,镜下见左主支气管及叶段支气管轻度充血,腔内可见白色分泌物,未见新生物生长。于左下叶外基底段、后基底段取3块组织送病理检查,于左下叶后基底段局部行支气管肺泡灌洗治疗及细胞学检查。复查血嗜酸粒细胞计数1.60×109/L,嗜酸粒细胞百分比0.195。痰真菌培养:烟曲霉菌(少量)。支气管镜痰培养:烟曲霉菌(少量)。支气管镜肺泡灌洗液培养:烟曲霉菌(中量)。支气管镜肺组织活检回报:小块支气管黏膜组织呈现慢性炎症,少量嗜酸粒细胞浸润,另见小块组织及炎性渗出,间质纤维组织增生,炭末样沉积。给予头孢哌酮舒巴坦钠抗感染、氨溴索化痰、多索茶碱平喘及营养支持治疗。根据患者慢性阻塞性肺疾病史,体征、实验室及影像学检查最终确诊为ABPA,给予泼尼松25 mg口服,1/d,伊曲康唑胶囊200 mg口服,2/d。调整治疗方案后未检出嗜酸粒细胞,患者咳嗽、咳痰消失,气喘明显缓解,好转出院。定期复查血嗜酸粒细胞及外周血总IgE。出院后继续口服甲泼尼龙片24 mg,1/d,伊曲康唑胶囊200 mg,2/d。糖皮质激素定期减量。总疗程6个月。随访1.5年,患者病情平稳,症状未复发。

【例2】男,23岁。因间断咳嗽、气喘6年余,伴发热半天入院。6年前受凉后出现咳嗽、咳痰,咳少量黄色黏痰,不易咳出,咳嗽昼夜无差别,于外院诊断为嗜酸粒细胞性肺炎,给予口服泼尼松片治疗后好转,出院后间断咳嗽、咳痰,一直口服泼尼松片,逐渐减量,近1个月泼尼松片每次1片口服,每周1次。4年前因咳嗽、咳痰于另一家市级医院诊断为支气管扩张,后每遇受凉及天气变化时上述症状反复出现,多次就诊当地医院对症治疗 (具体用药名称及剂量不详) 后好转。半天前受凉后上述症状加重,咳黄色脓痰,伴发热,体温最高38.5 ℃,伴畏寒,偶打喷嚏,活动后偶有胸闷、气短,口服连花清瘟颗粒,效果不佳,现为求进一步治疗遂来我院。急诊行胸部CT示双肺支气管管壁增厚,管腔增宽,周围可见斑片状高密度影,以两肺上叶为著,左肺上叶局部不张。以支气管扩张症收住院。查体:体温36.6 ℃,脉搏120/min,呼吸25/min,血压125/79 mmHg。双肺听诊呼吸音粗,可闻及散在干湿性啰音。心率120/min,律齐,未闻及病理性杂音。腹部查体(-)。双下肢无水肿。血气分析(未吸氧):pH 7.415、二氧化碳分压(PCO2)35.2 mmHg、氧分压(PO2)66.2 mmHg、HCO3-21 mmol/L、血氧饱和度(SO2)0.952,氧合指数315 mmHg。既往身体健康。入院诊断:支气管扩张伴感染。查血常规示白细胞12.10×109/L,嗜酸粒细胞计数0.50×109/L,嗜酸粒细胞百分比0.046,中性粒细胞0.712。降钙素原、空腹血糖、肝肾功能、电解质结果正常;心电图正常。再次复查血常规:嗜酸粒细胞计数0.72×109/L,嗜酸粒细胞百分比0.093。结核T-SPOT为0,结核菌素纯蛋白衍生物试验结果阴性。真菌(1-3)-β-D葡聚糖(G试验)113.30 pg/mL,G-脂多糖51.200 pg/mL,血清总IgE 6 310 U/mL;复查G试验33 300 pg/mL,G-脂多糖5 pg/mL。半乳甘露聚糖抗原(GM)试验 0.02,痰真菌涂片未检见真菌孢子、菌丝。肺功能检查:中重度限制性通气功能障碍;支气管舒张试验呈阳性。过敏原检测:念珠菌、点青霉分枝胞菌、交链胞菌、黑曲霉、虾蟹过敏。痰真菌涂片未检见真菌孢子、菌丝。痰真菌培养:烟曲霉菌(少量)。全麻下行支气管镜检査,诊断为气管及支气管慢性炎症改变。支气管肺泡灌洗液抗酸染色涂片未检见抗酸杆菌,真菌涂片未检见真菌孢子、菌丝。肺泡灌洗液细胞学检査:涂片可见中性粒细胞及嗜酸粒细胞百分比增高。入院后给予吸氧、头孢他啶抗感染。根据患者的临床表现及痰培养、气管镜肺泡灌洗液检查结果确诊为ABPA。调整治疗方案给予口服泼尼松片、伊曲康唑胶囊抗真菌、氨溴索化痰、混合糖营养支持等对症治疗,患者咳嗽、咳痰症状明显减轻,复査胸部CT示两肺支气管扩张并感染,局部支气管内痰栓较前明显吸收。出院诊断:ABPA。继续抗真菌、糖皮质激素治疗半年。随访1年临床症状完全缓解。

【例3】女,47岁。以间断咳嗽、气喘4年,加重2个月入院。4年前患者接触刺激性气体后出现咳嗽,以干咳为主,伴气喘,夜间不能平卧,于当地医院行肺功能检査诊断为支气管哮喘急性发作,给予治疗(药物及剂量不明)后好转出院。以后每遇受凉或接触刺激性气体上述症状反复出现,长期使用沙美特罗替卡松粉吸入剂。2个月前患者接触刺激性气体后再次出现咳嗽、咳少量白色黏痰,伴气喘,夜间可平卧,吸入沙美特罗替卡松粉吸入剂后症状无明显改善,门诊以支气管哮喘急性发作收入院。1个月前背部出现荨麻疹。对青霉素、左氧氟沙星、海鲜、刺激性气体过敏。查体:体温36.4 ℃,脉搏80/min,呼吸20/min,血压120/77 mmHg。双肺听诊呼吸音粗,双肺可闻及散在干湿性啰音。心率80/min,律齐,未闻及病理性杂音。腹部查体(-)。双下肢无水肿。入院诊断:支气管哮喘急性发作。医技检查:血常规示嗜酸粒细胞计数1.20×109/L,嗜酸粒细胞百分比0.208。血气分析(未吸氧):pH 7.406、PCO242.5 mmHg、PO262.2 mmHg、HCO3-26.1 mmol/L、SO20.940。肝肾功能、电解质、心肌酶谱正常,血清学总IgE 1 010 U/mL。患者拒绝行气管镜检查,心电图正常,胸部CT示双肺散在斑片状渗出影。给予持续吸氧、美罗培南抗感染、氨溴索化痰、甲泼尼龙琥珀酸钠平喘、复方甲氧那明止咳、孟鲁司特钠降低气道高反应性、氯雷他定片抗过敏、兰索拉唑抑酸护胃、铝碳酸镁片等对症治疗,复查血常规大致正常,好转出院。出院诊断:双肺肺炎;支气管哮喘急性发作。出院后患者多次因咳嗽、气喘症状加重,反复就诊,后在外院经支气管镜及相关医技检查后确诊为ABPA,给予糖皮质激素、抗真菌药物治疗好转。最终诊断:ABPA;支气管哮喘。随访1年患者未再出现咳嗽、咳痰及气喘症状,复查胸部CT未见异常。

【例4】男,64岁。因间断咳嗽、气短1年余,加重4 d入院。1年前出现咳嗽、咳少量黄色黏痰,痰不易咳出,伴胸闷、气短,活动后为著,于外院行肺功能检查诊断为慢性阻塞性肺疾病、支气管哮喘,间断吸入沙美特罗替卡松粉吸入剂,控制症状。此后每逢受凉后反复发作,予以对症处理后可缓解。5个月前因上述症状加重,就诊于我院,查肺功能:轻度阻塞性通气功能障碍,支气管舒张试验(+),使用支气管舒张剂后第一秒用力呼气容积/用力肺活量为70.92%,诊断为支气管哮喘急性发作,予以对症治疗后好转出院。4 d前无明显诱因上述症状加重,咳嗽、咳痰较前加重,大多为白色黏痰,偶为黄色黏痰,不易咳出,伴胸闷、气短,活动后加重,偶有夜间阵发性呼吸困难,就诊于我院门诊查血常规示嗜酸粒细胞升高,予以口服抗生素、多索茶碱、孟鲁司特钠治疗效果不佳,行胸部CT检查示双肺间质增生、双肺支气管炎,门诊以慢性阻塞性肺疾病收入院。脑梗死病史1年余,行取栓术,未遗留后遗症。吸烟30年,每天2包,已戒烟。入院诊断:慢性阻塞性肺疾病急性加重期;脑梗死。査体:意识清,精神欠佳。口唇轻度发绀,双肺呼吸音粗,双肺可闻及少许干性啰音,未闻及湿啰音。医技检查:血常规示白细胞7.56×109/L,嗜酸粒细胞计数1.56×109/L,嗜酸粒细胞百分比0.206,中性粒细胞0.422。血气分析(未吸氧):pH 7.442、PCO232.5 mmHg、PO265.1 mmHg、HCO3-21.7 mmol/L、SO20.934,氧合指数310 mmHg。空腹血糖7.09 mmol/L,肝肾功能、电解质、心肌酶谱、血脂、降钙素原、凝血功能正常。住院期间予以吸氧、头孢米诺抗感染、溴己新化痰、甲泼尼龙、二羟丙茶碱静脉滴注平喘、孟鲁司特钠片降低气道高反应性,经治疗效果不理想,仍有咳嗽、咳痰及气喘。完善实验室检查:血清学总IgE 1 210 U/mL;G试验、GM试验正常;痰涂片未见抗酸杆菌;心电图大致正常;痰真菌培养阴性;支气管镜下可见多个支气管分支内大量黄色脓性分泌物堵塞管腔,黏稠的分泌物不易清除。支气管吸取物真菌、抗酸菌涂片未见异常,培养阴性。复查IgE 802 U/mL;支气管肺泡灌洗液GM试验3.08。肺泡灌洗液涂片以中性粒细胞为主,未见其他特殊异常细胞;涂片可见尘细胞和成堆散在的杆菌、球菌及真菌孢子、菌丝。痰涂片未见真菌孢子、菌丝。现结合临床资料、实验室及气管镜检查结果综合分析后考虑慢性阻塞性肺疾病合并ABPA,予以口服泼尼松片联合伊曲康唑治疗,症状较前好转出院。出院诊断:ABPA;慢性阻塞性肺疾病稳定期;脑梗死。患者咳嗽、咳黄色黏痰及气喘症状明显减轻。经糖皮质激素、抗真菌药物治疗半年临床症状好转停药。随访1年患者无咳嗽、咳痰及气喘症状,复查胸部CT正常,血嗜酸粒细胞计数及百分比均正常,血清学总IgE 304 U/mL。

2 讨论

2.1 疾病概述

ABPA发病无显著性别差异,有肺部基础疾病的患者更容易出现曲霉菌感染,如慢性阻塞性肺疾病、支气管扩张症等[8]。曲霉菌是引起ABPA的主要病原菌,以烟曲霉菌最多见。

ABPA临床多表现为哮喘样症状[9],伴有咳嗽、咳痰、发热、易咳出棕黄色脓痰,少部分患者可以出现痰中带血、咯血以及胸痛症状。ABPA临床分期为无症状期(0期)、急性期(1期)、好转期(2期)、复发加重期(3期)、缓解期(4期)、治疗依赖期(5期)、晚期(6期)。ABPA易并发Ⅱ型呼吸衰竭、肺源性心脏病等,且肺组织影像学表现呈肺纤维化。

公丕平等[10]研究发现,无哮喘史的ABPA患者与合并哮喘的ABPA患者临床症状及影像学特点无显著差异,但存在肺部基础疾病的患者易出现喘憋加重现象,对于有外周血嗜酸粒细胞增多、支气管黏液栓等特征时也需要考虑ABPA的诊断。本研究4例均具有长期的咳嗽、气喘及气短症状。由于ABPA临床表现无特异性,与其他呼吸系统疾病鉴别困难。本组4例误诊为肺炎、支气管扩张症、支气管哮喘急性发作、慢性阻塞性肺疾病各1例。

2.2 实验室检查

ABPA实验室检查特征:1)烟曲霉菌特异性IgE升高,或烟曲霉菌皮试速发反应阳性;2)血清总IgE水平升高(>1 000 kU/L);3)血嗜酸粒细胞计数>0.5×109/L;4)血烟曲霉菌特异性IgG抗体或沉淀素阳性。

本研究4例外周血嗜酸粒细胞、总IgE升高。例3属于过敏体质,经检查最终诊断为支气管哮喘合并ABPA。造成例3病情反复的原因是仅仅按支气管哮喘给予激素治疗,未行抗真菌治疗,无法阻止肺烟曲霉菌的繁殖,大量肺烟曲霉菌不断刺激气道产生免疫反应及临床症状。因此,ABPA患者常有外周血嗜酸粒细胞升高,但与肺部嗜酸粒细胞浸润程度不同。肺部嗜酸粒细胞浸润程度对ABPA更有诊断意义,外周血嗜酸粒细胞计数并不是特异性的生物学标志物,即使外周血嗜酸粒细胞正常也不能轻易排除ABPA。

2.3 影像学表现

胸部影像学检查在ABPA诊断中具有非常重要的价值。ABPA胸部影像学主要表现为肺部斑片状影、中心性支气管扩张,伴有肺门、纵隔淋巴结增大、黏液栓形成、树芽征、肺部团块影、肺结节影,部分患者肺部病变呈游走性表现[11-12]。随着疾病的进展,晚期患者还可以出现气道结构不可逆破坏、肺间质纤维化等改变[13-14]。本组中例1和例2胸部CT示散在的支气管扩张、支气管管壁增厚表现,例3胸部CT示散在的渗出影,例4胸部CT仅提示双肺间质增生。既往认为中心性支气管扩张影作为ABPA的诊断标准之一,但其诊断敏感性差,且部分患者只有周围性支气管扩张。因此,目前认为支气管扩张只是ABPA的表现之一,而非诊断所必需的征象。本组4例均因缺乏典型的中心性支气管扩张、牙膏征或指套征影像学改变,所以出现了误诊误治的情况。

2.4 气管镜检查

气管镜检查并非ABPA的诊断必查项目。临床研究发现对于怀疑ABPA的患者予气管镜检查可以进行支气管肺泡灌洗、灌洗液细胞学分类,能发现支气管黏液栓的形成,同时还能行防污染灌洗液培养,尤其是真菌的培养及mNGS检查,缩短诊断时限[15-16];另外,气管镜检查可以除外如结核、肺部良恶性肿瘤等。本组4例均进行了支气管镜检查,并留取患病部位的肺泡灌洗液进行涂片、细胞学分类及培养,最终确诊为ABPA。支气管肺泡灌洗液宏基因二代测序检查有助于早期诊断。本组1例支气管灌洗液细胞学分类提示嗜酸粒细胞升高,1例气管吸引物真菌培养示烟曲霉菌生长,1例支气管肺泡灌洗液GM试验阳性,结合气管镜下小支气管可见黏液栓形成,符合ABPA的诊断。

2.5 治疗和预后

ABPA治疗的目标为早期控制症状,改善肺部病变,预防疾病复发,防止支气管扩张和肺纤维化等并发症[17-18]。目前,临床治疗ABPA的方法为,1)避免变应原;2)药物治疗:糖皮质激素是治疗ABPA的主要药物;抗真菌治疗药物主要有伊曲康唑、伏立康唑等;急性期ABPA首选糖皮质激素治疗[19-20],应用糖皮质激素联合抗真菌类药物治疗可改善ABPA患者临床症状。本组4例采用糖皮质激素联合伏立康唑治疗效果均理想,至随访结束未见复发。早期诊断ABPA,尽早启动抗真菌药物联合糖皮质激素治疗后效果较好,可以快速改善患者临床症状,尽可能减轻肺间质纤维化。

2.6 误诊原因分析

分析本组4例误诊原因:1)ABPA临床表现缺乏特异性,与单纯的支气管哮喘、慢性阻塞性肺疾病难以鉴别诊断,仅围绕原发疾病症状进行临床诊疗思维,对其合并症的诊断具有显著局限性;2)临床医师对ABPA认识不足,影像学表现缺乏典型的牙膏征、指套征、黏液栓,容易导致误漏诊;3)对肺部局部支气管扩张未行进一步病因分析;4)本院检验科未开展曲霉菌抗原皮肤试验、血清曲霉菌沉淀抗体及特异抗体检测,对该病的诊治缺乏有效诊断依据,所以导致误诊;5)现有的痰培养、支气管肺泡灌洗液培养病原学检测阳性率不高,致误诊误治。

2.7 防范误诊措施

1)各级临床医师要不断地学习新知识,及时查阅文献、关注呼吸系统少见病的诊治病案报道,提高对ABPA的认知;2)关注以慢性咳嗽、咳痰及气喘症状就诊的患者,详细检查以明确诊断;3)高度重视实验室检查,对于外周血嗜酸粒细胞升高,总IgE升高,既往无支气管哮喘的患者,要警惕ABPA;4)对痰真菌培养阴性,影像学不具有典型的牙膏征、指套征、黏液栓者,也不能除外ABPA的可能。积极的救治可以避免发生不可逆的支气管扩张及肺间质纤维化,保护患者肺功能,降低致残率。

总之,ABPA临床表现多样,医务人员普遍缺乏认识,容易误诊。临床接诊反复喘息发作、咳嗽咳痰、外周血嗜酸粒细胞升高的患者时,应进一步完善外周血总IgE抗体、抗曲霉菌特异性IgE抗体、曲霉菌皮肤变应原检测、痰涂片或痰培养、肺泡灌洗液涂片或培养等检查以明确诊断。