干扰素诱导蛋白6的研究进展*

潘成云，王季石

贵州医科大学附属医院血液科，贵州 贵阳 550001

干扰素诱导蛋白6（interferon，alpha-inducible protein 6，IFI6）是机体的免疫系统在受到病原体、肿瘤细胞等因素刺激情况下，机体免疫细胞诱导表达干扰素后产生的干扰素刺激基因（interferon-stimulated genes，ISGs）之一，具有免疫调控、抑制病毒复制、抵抗病毒感染等生物学功能［1-2］。近年来，其在多种疾病的发生、发展过程中扮演的角色逐渐被披露，其中在病毒感染性疾病、自身免疫性疾病及肿瘤中的研究较为多见，尤其是肿瘤的抵抗细胞凋亡方面。本文就IFI6 在疾病中的研究进展做一综述，其中主要侧重于IFI6在肿瘤中发挥的生物学效应及其促进肿瘤进展的可能机制方面。

1 IFI6的诱导产生

IFI6作为ISGs之一，属于线粒体抗凋亡蛋白。ISGs是一类能被干扰素（interferon，IFN）诱导上调的基因，后者主要分为三种类型，即I 型、II 型和III 型干扰素，其中，I 型干扰素包括IFN-α、IFN-β、IFN-κ、IFN-ε 和IFN-ω，他们能够与细胞膜上的干扰素-α受体IFNAR1 和IFNAR2 结合，进而激活下游信号通路传导途径。II 型干扰素仅包括IFN-γ。III 型干扰素则包含IFNL1、IFNL2 和IFNL3，两种类型的干扰素均能够与IFN-γ受体IFNGR 结合形成复合物以传导信号。IFI6是能够被I型干扰素IFN-α和IFN-β诱导上调的ISGs 之一，定位于1 号染色体短臂1p35，基因全长为6.14 kb，编码130个氨基酸，分子量约13 KDa。该基因的启动子区域包含一个干扰素刺激反应元件（ISRE），因此将其定义为一种ISG。IFI6基因组序列含ER、IRF和ISGF的结合区域，定位于线粒体内膜，能抑制细胞色素C 的释放，进而抵抗细胞凋亡。有研究显示，IFI6除了被能被I型干扰素诱导上调外，其在雌激素受体阳性（ER+）乳腺癌细胞中亦能够被17β-雌二醇诱导表达［3］。

2 IFI在非肿瘤性疾病中的表达及意义

IFI6作为定位于线粒体的干扰素诱导基因，多项研究通过生物信息学分析发现其在系统性红斑狼疮［4］、盘状红斑狼疮［5］、桥本甲状腺炎［6］及类风湿性关节炎等［7-8］自身免疫系统性疾病中的表达增加，表达增加的IFI6可能通过正向或反向调节干扰素信号通路发挥免疫调节功能。

在病毒感染性疾病中，包括新型冠状病毒肺炎［9］、甲型流感病毒（IAV）［10］、登革热病毒［11］、慢性乙型肝炎病毒（HBV）［12］和慢性丙型肝炎病毒（HCV）［13］等病毒感染性疾病均发现IFI6的高表达，过表达的IFI6通过针对病毒生命周期的不同阶段来限制各种病毒感染。在IAV的研究中，IFI6可能是肺泡基底上皮细胞抗IAV感染的关键抗病毒因子之一［10］。而在关于HBV 的研究中发现，IFI6 通过与EnhII/Cp 区域特异性结合来抑制HBV 复制，并且不影响肝脏富集的转录因子，在调节HBV增强子活性方面具有重要的意义［12］。在登革热病毒感染的人脐静脉血管内皮细胞中，IFI6上调时可抑制caspase-3和内在细胞凋亡相关蛋白caspase-9 的激活进而减少登革热病毒对血管内皮细胞的损伤，而抑制IFI6 的表达则能够促进caspase-3 和caspase-9的表达上调［14］。提示IFI6具备抗凋亡的效应。

但在Chen等［13］关于HCV的研究中发现，IFI6的过表达能够促进HCV RNA 的复制，并能够减弱IFN-α的抗HCV活性。Meyer等［15］的研究则显示，IFI6通过削弱表皮生长因子受体（EGFR）介导的CD81 与紧密连接蛋白1（CLDN1）相互作用来抑制HCV 的复制。另一项新近研究也认为，IFI6的过表达能够起到抗HCV的效应［16］。

此外，在特发性肺纤维化［17］、银屑病［18］的研究中亦发现IFI6 的高表达。在Krisztina 等［18］关于银屑病的研究中，与健康表皮相比，IFI6在银屑病表皮中的表达明显增加；体外细胞实验发现，IFI6在增殖的角质形成细胞中表达量最高，下调IFI6可导致细胞凋亡增加。由此，其在银屑病皮肤中的高表达可能有助于银屑病病程的进展。

3 IFI6在肿瘤中的表达及作用

IFI6除了在病毒感染性疾病、免疫系统疾病中表达增高以外，多项新近的研究发现其在卵巢癌（ovarian cancer，OC）［19］、胰腺癌［20］、口腔鳞状细胞癌［21］、鼻咽癌［22］、喉癌［23］、乳腺癌［3］、胃癌［24］等实体肿瘤中的表达亦明显增加。在OC 的研究中，IFI6 的过表达能够促进肿瘤细胞的增殖、介导肿瘤细胞对化疗药物顺铂产生耐药，下调IFI6 能够抑制OC 细胞的增殖并显著增强顺铂诱导的OC 细胞凋亡［19］。食管鳞状细胞癌（esophageal squamous cell carcinoma，ESCC）是最致命的成人肿瘤之一，Liu等［25］的研究发现IFI6 在ESCC 患者和ESCC 细胞株中显著升高，高表达的IFI6 与ESCC 患者的侵袭性表型和不良预后密切相关。而在黑色素瘤的研究中，Lee等［26］发现IFI6在黑色素瘤中的表达明显增高。IFI6的敲低增强了肿瘤细胞对化疗药物的敏感性［27］。在乳腺癌的研究中，IFI6被认为是ER+乳腺癌患者预后不良的重要因素［3］。He等［28］的研究亦发现，IFI6与乳腺癌患者的总生存率密切相关。此外，Hua等［29］通过生物信息学分析显示，IFI6、SLC39A9以及ZNF185的表达与肿瘤的进展和生存率密切相关。

在血液系统肿瘤的研究中，多发性骨髓瘤中异位表达的IFI6定位于线粒体，其能够拮抗肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体（tumor necrosis factor related apoptosis inducing ligand，TRAIL）介导的线粒体电位损失、抑制细胞色素C释放并抵抗细胞凋亡，下调IFI6则能够恢复干扰素-α2b诱导的细胞凋亡效应［30］。提示减少IFI6介导的抗凋亡信号可能能够提高多发性骨髓瘤的治疗疗效。

综上所述，IFI6在肿瘤中的异常高表达可能是促进肿瘤细胞增殖、侵袭，减少肿瘤细胞发生凋亡进而影响肿瘤不良预后的重要因素。减少IFI6介导的抗细胞凋亡、促增殖和促侵袭信号可能是改善多种肿瘤治疗预后的潜在有效途径。

4 IFI6促进肿瘤进展的可能机制

在ESCC 的研究中，Liu 等［25］的研究发现IFI6 的下调通过激活线粒体Ca2+单向转运体并产生活性氧（reactive oxygen species，ROS）来诱导线粒体钙超载，进而诱导细胞凋亡，而过表达IFI6则呈现相反的结果。在乳腺癌的研究中，IFI6能够抑制乳腺上皮细胞的失巢凋亡（细胞与细胞外基质的相互作用受到抑制后而发生的凋亡，属于一种特殊的细胞程序性死亡）进而抑制乳腺癌细胞凋亡，其潜在的机制可能是IFI6 通过在转录后水平调节了Bcl-2 和Bim 蛋白表达之间的平衡进而部分赋予了IFI6 对失巢蛋白的抗性；IFI6的下调能够诱导乳腺癌细胞自发凋亡，并显著降低ER+乳腺癌细胞的生长［3］。该课题组在后续的进一步研究中发现，IFI6 的上调还与较差的无远处转移生存（distance metastasis-free survival，DMFS）相关，IFI6 诱导增高的线粒体活性氧（mitochondrial reactive oxygen species，mtROS）水平通过重塑细胞骨架肌动蛋白以及增加乳腺癌MCF-7 细胞中的迁移结构（丝状伪足和肌动蛋白束），进而促进MCF-7细胞的迁移和侵袭能力，使用过氧化氢（H2O2）清除剂和线粒体特异性抗氧化剂（MitoTEMPO）抑制mtROS 能够减少MCF-7 细胞的迁移结构并逆转IFI6诱导的迁移和侵袭［31］。

在胃癌的研究中，IFI6 通过抑制caspas-3 的表达进而抑制了肿瘤细胞的凋亡，该研究进一步探索发现这种抗凋亡功能通过抑制线粒体膜电位的去极化和细胞色素C的释放来发挥作用［24］。在黑色素瘤的研究中，IFI6是NRAS突变的黑色素瘤细胞生长所必需的关键因子，IFI6的缺失可诱导转录因子E2F2 上调进而导致DNA 复制失调，最终阻止NRAS 突变型黑色素瘤肿瘤生长和黑色素瘤的发生［27］。这些结果提示IFI6在多种肿瘤的病程进展中可能通过不同的信号传导途径促进了肿瘤细胞的恶化。

5 展望

IFI6 作为一种定位于线粒体内膜的IFN 刺激基因，其无论是在免疫系统疾病、病毒感染性疾病还是在肿瘤的发生、发展过程中均显示出重要的生物学功能和潜在的临床价值。但由于目前的研究多处于体内外基础实验探索阶段，尚需要更深入的研究进一步证实和挖掘IFI6在不同疾病尤其是肿瘤的不良预后中扮演的角色，这可能对于开发有效的抑制剂或靶向药物应用于临床，为肿瘤患者提供新的治疗靶点带来希望。