胎儿先天性心脏病产前筛查的研究进展

覃 颖，陆丽萍

（贵港市妇幼保健院超声科 广西 贵港 537100）

先天性心脏病（congenital heart disease，CHD）是因胚胎发育阶段心脏及大血管形成障碍或发育异常引起的解剖结构异常，是世界上常见的先天性畸形，严重威胁儿童正常生长发育及生命安全。该病是全球范围内常见的重症先天畸形，占各种先天畸形的28%，也是先天性异常致死率最高的一种疾病，已成为严重影响人们生活质量及身心健康的重大公共卫生问题[1]。部分复杂的CHD手术预后不佳，并发症发生率和死亡率较高，因此产前筛查并给予干预措施对优生优育具有重要意义，目前临床采用超声心动图和MRI、遗传学方法对胎儿进行CHD筛查，及早发现并接受规范的产前诊断和产前咨询是目前诊断和干预、降低围生儿死亡率、提高新生儿出生质量和降低对家庭及社会影响的关键措施。本文针对CHD产前筛查情况进行了综述。

1 胎儿先天性心脏病的高危因素

目前该病发病机制尚未完全明确，多认为发病与遗传、环境等多因素相关[2]。遗传因素包括多基因遗传、单基因遗传及染色体异常等；而环境因素与孕妇及孕妇所处环境密切相关，孕早期服用致畸药物史、孕期接触致畸物质及孕妇自身存在代谢性疾病、感染性疾病等均可以引起胎儿先天性心脏病，另外孕妇长期处于空气污染、室内环境污染环境中也会极大程度增加CHD的发生。

2 诊断时机

临床通常在孕20～24周对胎儿CHD进行超声筛查，一方面孕20～24周阶段胎儿心脏结构及大血管发育已经完善；另一方面，若怀孕晚期孕周较大，羊水量减少，胎儿活动受限制或者受胎儿骨骼声影等遮挡，对检查也会造成一定的困难，而孕20～24周尚未进入围生期，且羊水充足，容易取得满意切面图像，诊断准确度高。近年来有研究认为[3]，孕10周末胎儿心脏结构基本发育形成，采用高分辨率超声检查可评价胎儿心脏结构变化。Nakata等[4]研究认为，孕11～14周胎儿NT增厚亦是CHD的高危因素之一，此阶段给予阴道超声联合腹部超声可大大提高CHD筛出率及诊断准确率，约53%的CHD胎儿可在孕14周前筛查出并部分确诊；因孕早期检查胎儿心脏内结构及大血管发育尚未完善，早期妊娠期胎儿心脏结构的正确判别有一定的局限性且CHD具有随着胎儿孕周发展变化的特点，单次检查不足以准确诊断。有研究提出[5]，在孕11～14周对胎儿进行心脏结构的初步筛查，高危胎儿在中孕早期（16～18周）对心脏结构进行再次筛查以降低假阳性及假阴性率，结合中孕早期胎儿心脏结构筛查CHD准确度大幅提升。因此，本文认为孕早期筛查胎儿心脏可以提供早期诊断，而孕中期的心脏检查尤为重要，妊娠晚期再次检测可以减少胎儿CHD的漏诊。

3 影像学检查

3.1 超声筛查

超声心动图检查具有无创、安全、快捷、易重复等优势，已成为检查CHD的主要方法，超声心动图M型超声（主要是用于观察胎儿心脏血液分流和反流的时相、持续时间、方向和部位）、二维超声（观察心房大小、房室瓣结构、房室间隔完整、开闭运动等）、彩色多普勒（计算机处理的血流信号显示心腔、房室瓣、大血管血流情况,判断有无异常血流情况）、频谱多普勒（提供血流速度、频谱波形信息）等对妊娠胎儿舒张功能、收缩功能及心脏畸形等情况进行监测和综合评估，对CHD诊断检出率及准确率起重要作用[6]。超声是目前最有效的胎儿CHD非侵入性诊断技术。然而，由于胎儿心脏经络小，血液循环复杂，难以捕捉可变的胎儿血流频谱，因此并不是所有的胎儿CHD都能在分娩前通过超声诊断出来。

时间-空间相关成像（STIC）技术用于胎儿心脏检查提供了新的途径，STIC技术是专用于胎儿心脏检查的动态三维成像技术。STIC技术结合三维数据采集和时相信息获取，显示二维模式的心脏各个切面，也可显示表面成像的心内立体动态图，减少了操作医师对经验的依赖性，缩短胎儿检查时间，是专门应用于胎儿心脏的四维成像技术。但由于后续处理耗时长，需要检查医师具备丰富的经验和技术，并且需要有丰富的立体空间想象能力，以便进行三维图像的后处理。因此本文认为将STIC技术应用于胎儿心脏筛查可以提高通过率，缩短超声检测时间，降低医疗风险。

5D Heart是胎儿心脏导航技术（fetal heart navigation，FHN）的最新研究进展，在计算机辅助显像技术的引导下，对胎儿心脏三维容积超声数据采集后,在5D Heart分析软件引导医生在四腔心（4C）切面获得的三维容积数据中自动并标准化完成显示胎儿心脏超声筛查的9个标准切面，从而为快速完成胎儿心脏筛查和诊断CHD提供全面信息，对提高CHD的准确诊断率提供了很大的帮助，适合中孕期检测，也可用于晚孕期的检测，适用于正常胎儿心脏结构观察及排除胎心异常的检查[7]。

3.2 超声切面在产前CHD诊断中的应用

中孕期超声心动图常用切面及方法：根据国际妇产科超声学会胎儿心脏筛查指南进行胎儿心超检查的最佳时间为妊娠18～22周，胃泡水平腹部横切面、三血管气管（3VT）切面、四腔心（4C）切面、左心室流出道切面（left ventricular outflow tract，LVOT）、右心室流出道切面（right ventricular outflow tract，RVOT）、主动脉弓切面、动脉导管弓切面以及上下腔静脉长轴切面进行规范检查[8]；各个切面都有其重点观察内容，心房正反位、心房异位、4C切面为心室大小、连接关系、心室数、心室瓣及心中央“十”字、心室间隔、肺静脉与心房连接、血流方向、腔室内回声等是否异常。据统计4C切面联合LVOT、RVOT法对CHD诊断敏感度可达91.5%～100.0%，特异性达78%，该方法简单快捷敏感度已普遍应用于产前CHD的筛查[9]。

早孕期超声心动图常用切面及方法：早孕胎儿心脏结构筛查的主要切面腹部横切面、4C、LVOT、RVOT、3VT、早孕期因胎儿心脏发育尚未完善进行胎儿先心病的筛查难度比中孕期高。De Robertis等[10]的研究结果显示，观察胎儿4C切面的最佳时机为孕13～14周，4C切面显示率高达95%，三血管切面显示率为94%，可筛出约80%的先心病；对于单心房、单心室、法洛四联症、左右心发育不良和心内膜垫缺损等严重CHD检出率可达95%，但在早孕期准确识别胎儿心脏结构仍有一定局限性，临床上早孕期检出的心脏异常均在中孕期进一步得到证实。

3.3 胎儿MRI检查

随着超声、CT等影像学检查技术的进步，胎儿磁共振成像（MRI）逐渐成为产前筛查胎儿结构异常的重要手段之一，且取得了令人满意的临床效果。多种情况下产前超声筛查获取得到的信息不充分，还有部分产妇错过检查时间，此时MRI可作为超声检测的重要辅助检查方法之一，并且不受母体过度肥胖、多胎、胎儿骨骼遮挡、羊水过少、孕晚期胎头入盆等情况的限制，可以进行胎儿心脏和其他器官结构的筛查。然而，由于MRI图像采集和实时成像之间的时间差，其无法实时检查，并且也容易受到胎儿运动伪影的影响，目前，MRI主要用于超声怀疑胎儿CHD或胎儿心脏显示不清楚的辅助诊断中。

4 遗传学筛查和诊断

4.1 染色体核型分析

染色体核型分析是通过羊穿、绒穿、脐穿等方式抽取高危儿羊水、绒毛或脐带血，8%～10%的CHD病例存在染色体结构或数目异常，Trevisan等[11]统计发现在CHD患儿中，异常染色体的检出率为3%～23%（平均9%）。染色体核型是检测胎儿染色体病的金标准：可全面检测细胞中期染色体数目和结构异常，通过G显带分析发现染色体数目异常及大片段结构异常，尤其染色体平衡转位直观准确。其缺点是细胞培养耗时长、分辨率低、不能发现＜5Mb的异常染色体，不能检测出染色体微缺失及微重复情况。

4.2 荧光原位杂交技术

荧光原位杂交技术（fluorescence in situ hybridization，FISH）：对亚显微结构的染色体缺失或重复检查特异性较高，例如与先心病关系最为密切的DiGeorge综合征就是22q11.2区域的缺失，其为常染色体显性遗传，约有80%的患儿伴有不同程度的心脏发育异常[12]。FISH可即取即测，不需要细胞培养，所需要的检测样本少，且操作简单、耗时短，在24～48 h内可出结果等优点,但目前常用相关产前基因检测的FISH有近20%的患者会漏诊，染色体核型分析和FISH在产前基因诊断中的应用逐渐减少。

4.3 染色体芯片微阵列技术

染色体芯片微阵列技术（chromosomalmicroarray analysis，CMA）：可以在整个基因组水平上同时检测染色体数目异常和微缺失微重复，CMA可进一步提高先心病检出率并明确其病因,目前多数进行产前诊断医院已羊水穿刺联合染色体核型分析+CMA检查模式，染色体数目和染色体细微结构上积极进行查找并明确胎儿先心病的病因[13-14]。然而，CMA通常有一定的局限性，只能检测和分析已知的基因座，且价格相对昂贵。

4.4 产前全外显子测序

全外显子测序可以对约2万个基因的编码区域进行进一步的测序检测；运用该方法检测基因精度更高、耗时较短并避免了基因组大规模位点的测序，有助于发现与确诊部分疾病孕期的表型[15]，因检测技术普适性差及价格昂贵等多方面原因目前全外显子测序尚在起步阶段未能普及。

5 小结与展望

CHD是最常见的出生缺陷，是婴幼儿死亡的主要原因之一，随着医学影像学和分子生物遗传学的快速发展，单独一个学科远不能满足临床对CHD诊疗的要求，因此将不同检查技术联合，选择适宜的检查时机、合适的检查方式等进行产前筛查，可提高胎儿CHD的诊断准确率，为医生和患者提供了更多的信息，这对遗传咨询和优生学具有重要意义；另外在产前诊断技术发展的同时，还需要规范产前咨询技术，多学科共同发展，有利于产前咨询中正确评估胎儿的预后，帮助产妇更好地优生优育。