上皮样胶质母细胞瘤伴Braf V600E突变型的影像学特征

邓 玲，古家美，王 芳，杜紫明，吴小延（通信作者）

（中山大学肿瘤防治中心分子诊断科 广东 广州 510060）

上皮样胶质母细胞瘤（epithelioid glioblastoma，EGBM）是2016年世界卫生组织中枢神经系统肿瘤分类引入的一种罕见胶质母细胞瘤（glioblastoma，GBM）亚型。该肿瘤实体主要由具有丰富细胞质、偏心细胞核和突出核仁的上皮样细胞组成[1]，好发于儿童及青年人，亦可见于成人，恶性程度高，预后极差。因为EGBM缺乏特定的免疫组织化学或分子病理学标记，诊断可能很困难。目前国内外关于上皮样胶质母细胞瘤伴BRAF V600E突变型患者的研究较为少见，而着重针对该肿瘤在影像学表现的研究更是罕见。本文回顾性分析于中山大学肿瘤防治中心经手术及病理证实的8例上皮样胶质母细胞瘤伴BRAF V600E突变型患者的影像学表现，旨在提高对本病的认识及诊断水平。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2017年3月—2023年1月于中山大学肿瘤防治中心经手术后病理及免疫组织化学结果证实为上皮样胶质瘤细胞瘤伴BRAF V600E突变型的患者8例，其中男3例，女5例，男女比例为1:1.6；年龄15～70岁，平均年龄（36.50±18.51）岁；临床主要表现均为头痛、头晕伴恶心、呕吐，8例患者均行头颅磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）平扫+增强扫描。纳入标准：①所有病例均为上皮样胶质母细胞瘤；②患者临床资料完整。排除标准：①无法确定为上皮样胶质母细胞瘤；②临床资料不完整者。

1.2 方法

采用的磁共振扫描仪包括：德国西门子1.5T超导核磁共振Magnetom Aera，联影uMR790（上海联影医疗科技有限公司），德国西门子3.0T超导型磁共振成像系统MAGNETOM Trio Tim。

1.3 图像分析

对所有患者的肿瘤部位、水肿情况、边界、大小以及是否存在囊变、钙化、出血、坏死、占位效应，是否存在强化以及强化特点进行综合分析，扫描操作步骤严格按仪器的说明书进行。所有影像学的结果判读由两名独立的影像学医师进行图像分析，且对于不同的判断结果经共同讨论达成一致。

2 结果

所有患者病历摘要如下：例1患者，男性，70岁，因“右侧头痛1月”于 2018年2月入中山大学附属肿瘤医院。患者在外院诊断右侧颞顶叶占位，在中山大学附属肿瘤医院颅脑MRI平扫+增强显示，右侧颞顶叶见异常信号，T1WI呈稍低信号，T2WI呈混杂高信号，见出血及片状水肿，增强后病灶明显强化。右侧大脑半球硬脑膜、残腔周围软脑膜增厚并明显强化，右侧脑室轻微受压变窄，中线结构轻微左偏。结合患者病史体征及检查结果，行神经导航辅助下右颞叶占位显微切除手术。例2患者，女性，31岁，因“出现以右颞叶为主的间歇性头痛发作，期间无伴呕吐、抽搐，可自行缓解，六个月后加重”于2018年5月至中山大学附属肿瘤医院就诊。患者在外院诊断右侧颞叶占位，于中山大学附属肿瘤医院颅脑MRI平扫+增强显示，右侧颞叶见一肿块，边界尚清，见囊变区及不均匀坏死区，T1WI呈稍低信号，T2WI呈稍高信号，DWI呈稍高信号，有片状水肿，增强扫描后病灶明显强化。右侧侧脑室受压变窄，幕上中线结构稍左移。结合患者病史体征及检查结果，行神经导航辅助右颞叶占位显微切除手术+颅骨修补术+颅内压探头置入术。例3患者，女性，40岁，因“头痛伴有头晕、呕吐、四肢麻木无力10天余”于2021年7月至中山大学附属肿瘤医院就诊，患者在外院诊断双侧额叶胼胝体前部占位，在中山大学附属肿瘤医院颅脑MRI平扫+增强显示，双侧额叶胼胝体膝部见不规则肿物影，T1WI、T2WI呈等稍高信号，增强扫描不均与明显强化，见片状水肿区。大脑中线结构未见移位。结合患者病史体征及检查结果，行神经导航+黄荧光辅助下双侧额叶胼胝体胶质瘤显微切除+硬脑膜修补+颅内压监护传感器置入术（图1）。例4患者，女性，45岁，在外院进行右额叶肿物切除术后一周，因“出现左侧肢体进行性乏力，伴头晕头痛”于2022年5月至中山大学附属肿瘤医院就诊，来院时颅脑MRI平扫+增强显示，右侧额叶脑组织水肿明显，见异常信号灶，T1WI低信号，T2WI稍高信号，增强扫描呈明显强化，累及大脑镰。右侧额颞部硬膜下见不规则片状、类结节灶、DWI高信号，增强后见强化，右侧大脑半球硬脑膜稍增厚并强化。大脑中线结构向左移位。结合患者病史体征及检查结果，行荧光色钠辅助下右额叶占位病变显微切除术手术（图2）。例5患者，男性，50岁，因“突发呕吐、无法言语”，于2019年11月在外院进行手术，术后病理示：上皮样胶质母细胞瘤（WHO 4级）。术后患者在当地医院行替莫唑胺化疗一个疗程，后于2019年12月在中山大学附属肿瘤医院行IMRT放疗，DT：GTV 60 Gy/30次，CTV156 Gy/30次，CTV250 Gy/30次，替莫唑胺同期化疗。2020年9月MRI显示：术区见不规则残腔，T1WI低信号，T2WI呈高信号，增强扫描残腔大部分呈线样强化，残腔额叶边缘见多发斑片状强化灶，边界不清。胼胝体部见一结节状异常信号灶，T1WI稍低信号，T2WI稍高信号，增强扫描明显强化，邻近右侧脑室体部受压变形，上述病灶周围见片状水肿带。中线结构向右侧移位。患者于2020年11月在外院行复发胶质母细胞瘤切除术。后用达拉非尼+曲美替尼 +安罗替尼+替莫唑胺治疗（图3）。例6患者，女性，17岁，因“间断性头晕、头痛伴恶心、呕吐及意识障碍”于2021年3月入中山大学附属肿瘤医院。来院时对病理进行会诊，需要鉴别上皮样胶质母细胞瘤与间变性多形性黄色星形细胞瘤，根据影像学结果显示：术区见不规则囊状影，边界清，T1WI呈低混杂信号，T2WI呈高信号，T2WI水抑制呈高信号，增强扫描术区边缘明显强化，邻近脑膜轻度增厚并明显强化，术区周围脑实质见片状水肿区。邻近硬膜下腔可见积液，各脑室及脑池大小、形态未见异常，中线结构未见明显移位。综合诊断为上皮样胶质母细胞瘤（WHO 4级）（图4）。例7患者，女性，22岁，因“恶心、呕吐”于2021年11月入中山大学附属肿瘤医院。患者在外院诊断上皮样胶质母细胞瘤且IMRT放疗，DT：GTV 60 Gy/30次，CTV 50 Gy/30 次，替莫唑胺同期化疗120 mg qd。来中山大学附属肿瘤医院继续行术后辅助化疗，影像学结果显示：术区见残腔，边界欠清，T1WI呈稍低信号，T2WI呈稍高信号，增强扫描后残腔内部未见强化，残腔边缘见条片状不规则强化；残腔周围脑组织内见多个斑点及类结节状强化灶，残腔周围见片状水肿。右侧额颞顶部脑膜稍增厚，强化明显（图5）。例8患者，男性，19岁，因左脑占位在外院进行手术，于2022年9月入中山大学附属肿瘤医院。行影像学检查，结果显示：术区见不规则残腔，T1WI低信号，T2WI高信号，增强扫描边缘强化。残腔边缘另见数个不规则斑片影，边界欠清，T1WI等、稍低信号，部分内见少许片絮状高信号，T2WI稍高信号，DWI等、稍高信号，增强扫描见斑片状稍明显强化，周围见少许斑片水肿信号。中线结构无移位，幕下结构未见异常。最终诊断为上皮样胶质母细胞瘤（WHO 4级）（图6）。

图1 上皮样胶质母细胞瘤伴BRAF V600E突变型例3患者的影像学特征图

图2 上皮样胶质母细胞瘤伴BRAF V600E突变型例4患者的影像学特征图

图3 上皮样胶质母细胞瘤伴BRAF V600E突变型例5患者的影像学特征图

图4 上皮样胶质母细胞瘤伴BRAF V600E突变型例6患者的影像学特征图

图5 上皮样胶质母细胞瘤伴BRAF V600E突变型例7患者的影像学特征图

图6 上皮样胶质母细胞瘤伴BRAF V600E突变型例8患者的影像学特征图

3 讨论

EGBM是一种罕见且极具侵袭性的GBM变体。Kepes等1982年首次对其进行了描述，并在2016年的WHO中枢神经系统肿瘤分类中被建议作为一种新的组织学亚型[1-2]。然而，EGBM的影像学、组织学和分子病理特征尚未明确定义[3-4]。本组病例中位年龄为35.5岁，最小发病年龄仅15岁，女性居多，男女发病情况无明显差异。临床表现与肿瘤发生的部分相关，主要以头痛、头晕、恶心、呕吐为主，病情进展快，临床症状重。研究表明，EGBM（50%）常伴有BRAF密码子600突变（V600E）[5-6]。BRAF V600E突变是BRAF基因的主要突变位点，位于染色体7q34。BRAF是编码细胞质丝氨酸-苏氨酸的一种激酶，通过突变的BRAF蛋白激活丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）信号通路，进而促进肿瘤发生、细胞增殖以及抗细胞凋亡。本组所有病例分子病理特征均表达BRAF V600E突变。文献报道，EGBM由原发性GBM或与其组织学特征重叠的共存病变（如PXA）转变而来[7]。在这种情况下，组织学和免疫组织化学对于转移性肿瘤的鉴别诊断极其困难。因此，分子表征对鉴别诊断这些肿瘤有很大帮助。

据报道，EGBM约占所有GBM的3%[8-9]。与通常在老年人中诊断出的传统GBM不同[10]，本研究表明EGBM倾向于发生在儿童和年轻人中。儿童及年轻人组占所有EGBM的87.5%，而老年人组仅占12.5%。诊断时所有患者的中位年龄为35.5岁，这显然比传统的GBM患者年轻，诊断时的中位年龄为65岁[10]。此外，从肿瘤部位来看，EGBM主要位于大脑叶，尤其是额叶和颞叶。少数病例位于丘脑[4,9]、下丘脑[4]、侧脑室[3,11]、小脑[12-13]和脊髓[3]也有文献报道。本研究中，1例病变位于额叶，1例病变位于颞叶，1例病变位于颞顶叶，2 例病变位于额叶及顶叶，1例病变位于额叶及胼胝体，1例病变位于顶叶及左侧脑室三角区。

尽管EGBM通常被认为是原发性/新发病变，但已有文献报道许多EGBM具有先前或共存的较低级别成分的病例[7,13-17]。迄今为止发现的大多数低级别病变是多形性黄色星形细胞瘤（PXA，WHO 2级），少数是低级别弥漫性神经胶质瘤样病变[7,15]。推测这些独特的病理特征可能与分子异质性有关。在术前，发生于大脑半球的病变即使不能精确诊断，但基本上都能考虑到肿瘤性病变甚至高级别胶质瘤。本组中1例患者在外院的诊断结果是多形性黄色星形细胞瘤，WHO 2级，但该患者术后仅2个月，肿瘤于原位复发，后在影像学上病灶边界清晰，不规则囊状影，T1WI呈低混杂信号，T2WI呈高信号，增强扫描术区边缘明显强化，为高级别肿瘤的影像学表现。先前有文献报道[18]，多形性黄色细胞瘤转为EGBM的病例，且多形性黄色细胞瘤中常出现B-raf基因V600E突变，本病例最后经手术后病理及免疫组织化学证实为上皮样胶质母细胞瘤伴BRAF V600E突变型。说明高级别胶质瘤的本质合并低级别影像学表现，且表明影像学对于非典型表现的鉴别诊断具有一定的参考价值。

在影像学上，发生于双侧大脑半球的病灶分布弥漫且散在，边界模糊。而发生于中线结构的病灶边界大多较为清楚，本研究8例病例均伴有不同程度占位效应，肿瘤信号以T1WI低信号、T2WI高信号为主，DWI序列为高信号，提示水分子扩散受限。2例病例有出血现象，根据之前的研究可能与EGBM毛细血管增殖、肿瘤细胞易侵犯毛细血管有关[19]。1例病例波谱分析显示肿瘤区域NAA峰明显下降，这与以往常规的高级别胶质瘤的影像学表现相同。瘤周水肿均明显，这可能与大脑半球结构质地疏松及其浸润性生长模式有关。本病生长位置较表浅，呈囊实性或实性，边界清晰，这与本研究结果有出入。可能的原因是样本量都不大，结果可能存在一定的偏倚；二是既往研究包括所有的EGBM，而本研究只针对BRAF V600E突变型的EGBM，于不同突变，该肿瘤是否存在差异或存在怎样的差异有待进一步研究。

本研究存在局限性，是针对在单一机构接受治疗的相对较小的患者群体进行的。尽管如此，该研究反映了该人群中上皮样胶质母细胞瘤伴BRAF V600E突变型影像学真实检测程度。

综上所述，上皮样胶质母细胞瘤伴BRAF V600E突变型恶性程度高，预后差。MRI显示边界清楚或欠清，病变呈长T1长T2信号，周围见片状水肿带，增强扫描显示不规则强化，可见囊性变、出血、钙化。其特征性影像学不明显，因此，充分了解本病的典型和不典型临床与影像学特征，有助于提高对本病的诊断与鉴别诊断水平。明确诊断仍需结合病理、免疫组织化学或基因检测结果。