1例卵巢核分裂象活跃富于细胞性纤维瘤的诊断及治疗

白素宁，武文斐，宋丽云，吴琪，赵静

河北省人民医院妇科，石家庄 050000

2014年WHO组织学分类将卵巢的纤维性肿瘤分为纤维瘤、富于细胞性纤维瘤和纤维肉瘤。富于细胞性纤维瘤的细胞核异型不明显，核分裂象 ≤3个/HPF，治疗后不易复发。纤维肉瘤的细胞核异型明显，石蜡切片后镜下观察细胞核分裂象 ≥4个/HPF，细胞恶性程度较高，治疗后极易复发，患者病死率极高。但在临床诊疗过程中，部分医师发现部分富于细胞性纤维瘤的细胞核分裂象 ≥4个/HPF，但细胞核异型不明显，生物学行为多为良性或低度恶性，患者的预后明显优于纤维肉瘤，将其定义为核分裂象活跃的富于细胞性纤维瘤（mitotically active cellular fibroma，MACF）。目前国内外关于MACF的报道仅为少数个案报道，尚无MACF的诊疗共识及指南。了解MACF的诊断、治疗及预后等，可进一步提高临床医生对MACF的认识，有助于后续合理、个体化治疗方案的制定，改善患者预后。现对我院收治的1例MACF患者的临床资料作回顾性分析，总结其有效诊治方法，报告如下。

1 资料分析

患者女，42 岁，因“自觉腹部肿物15 d”于2022年3 月21 日入院。患者平素月经欠规律，3～4 天/2个月～半年，无痛经史。2022 年3 月6 日自觉腹部隆起，诉可触及肿物，无腹痛、腹胀及阴道出血，自测尿妊娠试验为阴性。2022 年3 月17 日自觉下腹坠胀感。于当地医院就诊时妇科超声结果提示：腹腔内混合回声包块（22.2 cm×11.2 cm）、腹腔积液、盆腔积液。2022 年3 月18 日于我院就诊时妇科彩超检查可见：盆腹腔内边界规整的低回声（379 mm×253 mm×114 mm，上至剑突下，下至子宫上方，右侧达腋前线，左侧达腋中线），进一步彩色彩色多普勒血流显像可见少许血流信号；腹腔可见液性暗区（最深约65 mm），子宫周围可见液性暗区（子宫前方深约43 mm，后方深约34 mm）。腹盆部CT 平扫 + 增强扫描结果提示：腹盆腔内可见边界较清晰的巨大团块影（215 mm×131 mm×212 mm），增强扫描检查示病变组织明显不均匀强化（内可见大片状无强化低密度影）、腹盆腔积液、右侧胸腔积液伴局限性肺不张。实验室检查血清人附睾蛋白4 为 80.18 pmol/L、血清糖类抗原125 为1 420.000 U/mL 、血清糖类抗原153 为37.820 U/mL、血清铁蛋白370.800 ng/mL 。初步诊断为盆腔肿物性质待查。2022年3月25日行超声引导下盆腔肿物取活检术，（盆腔肿物）穿刺组织病理诊断为：间叶源性肿瘤，不除外性索间质源性肿瘤。为进一步明确病因，于2022年3月31日行全身麻醉下剖腹探查术。术中可见盆腔内淡黄色腹水（约1 500 mL），盆腹腔可见25 cm×25 cm×15 cm实性暗红色肿物，与周围组织无粘连，表面未见乳突及菜花样改变，进一步探查肿物来自左侧卵巢，左侧输卵管充血，子宫正常大小表面光滑，右侧附件外观未见明显异常，肠管、胃、肝脏均未见异常，大网膜、阑尾未见异常，腹腔、盆腔腹膜光滑未见异常。行左侧子宫附件切除术后取肿物组织，冰冻切片快速病理检查结果为性索—间质肿瘤。取部分肿物组织送冰冻病理检查，结果考虑性索—间质肿瘤。术后病理组织石蜡切片后免疫组化染色结果为人钙结合蛋白CR阴性、抗抑制素anti-Inhibin阴性、抑癌基因WT-1部分弱阳性、神经细胞黏附分子CD56弱阳性、细胞角蛋白CKpan阴性，人鞘磷脂SM阳性，动物肝星状细胞标记蛋白Desmin局灶弱阳性，核蛋白质Ki-67阳性率约15%，特殊染色网状纤维阳性。明确诊断为MACF。术后第1天复查血清CA125为868.4 mIu/mL，术后第7天术后一周复查复查血清CA125：502.3 mIu/mL。术后12天正常出院，目前仍在随访中。

2 讨论

MACF 是卵巢性索间质肿瘤中的一种非特异性组织肿瘤。2003 年 WHO 组织学分类中，将卵巢的纤维性肿瘤分为纤维瘤、富于细胞性纤维瘤和纤维肉瘤。核分裂象≤3 个/HPF 且没有严重核异型性的卵巢细胞纤维性肿瘤被定义为富于细胞性纤维瘤，其为良性病变，偶尔有局部复发。而核分裂象 ≥4个/HP 并且存在严重核异型性的卵巢纤维性肿瘤，被定义为纤维肉瘤，其临床表现为恶性病变。然而，核分裂象 ≥4个/HPF但没有严重核异型性的卵巢肿瘤没有被分类，这些肿瘤大多被诊断为卵巢纤维肉瘤。然而，该类型的肿瘤的临床病理特点却不同于卵巢纤维肉瘤的恶性行为。在2014 年WHO 组织学分类中，核分裂象 ≥4 个/HPF 并且没有中度至重度异型性的卵巢细胞纤维瘤，被定义为MACF。截至目前，除IRVING 等［8］报道的40 例MACF 患者外，在PubMed 英文文献中仅搜集到8 例个案报道。MACF患者的中位年龄为 41 岁，肿瘤平均直径约 9. 4 cm。目前该病的病因尚不完全明确。目前在报道的病例中，最小的发病年龄为13 岁。本例MACF 患者的年龄是42岁，接近目前文献报道的中位年龄。

MACF 的临床表现以盆腔包块为主，伴或不伴盆腹腔包块压迫症状，如腹胀、下肢水肿、下肢静脉血栓等，少数患者也可表现为绝经后阴道出血、。当盆腔包块较大时患者可有腹部坠胀不适，少数患者有腹痛、伴有水肿、出血及囊性变。 MACF的临床表现为盆腔包块时，包块常生长迅速，1 年内几乎增长1 倍［3］，也有患者的盆腔包块生长缓慢，随访观察10年包块无明显增大。SOFIA 等［2］报道了一例13 岁MACF 患者，以闭经、腹部增大和呼吸困难为首发症状，后出现Meigs 综合征合并血清CA125 水平升高，超声检查提示患者存在盆腹腔14 cm 的实性肿块，伴胸腹水。本研究中本例患者以腹胀为主要症状，影像学提示盆腹腔巨大肿物，伴盆腹腔积液，查肿瘤标志物CA125 高达1 420 U/mL，起初我们考虑该患者恶性肿瘤晚期可能性大，为进一步明确诊断对患者行超声引导下盆腔肿物穿刺活检术，若病理诊断证实为卵巢恶性肿瘤，拟给予该患者新辅助化疗，但该患者穿刺活检病理提示为性索——间质源性肿瘤，遂后续予患者剖腹探查术后左侧子宫附件切除术后取肿物组织，最终病理证实为MACF。

MCAF 的病理特征有大体观：肿瘤最大径线1～18 cm 不等，多为实性成分，但也可伴囊性成分，局灶可有出血坏死；若肿瘤体积较大时，可以发生卵巢周围粘连、破裂或者卵巢外种植；肿瘤表面光滑，切面灰白或伴有灰黄，灰白区质韧、灰黄区质地偏细腻。肿瘤组织石蜡切片镜下可见：细胞丰富、密集，呈漩状、束状交叉排列，转化为细胞稀疏区时，常伴有间质的水肿、透明变性；细胞核呈梭形、 卵圆形，核膜光滑，染色质均匀，偶见小核仁；轻度或轻至中度异型；核分裂象 4～20/10 HPF，平均 7/10 HPF，未见病理性核分裂象。免疫组化结果通常提示Vimentin 及 CD10 弥 漫 阳 性，Vimentin、α-inhibin、calretinin、WT1、CD56、CK、ER、 PR 常呈阳性，其中α-inhibin、calretinin 呈局灶或弱阳性，但总体表达缺乏特异性；CD99、CD34、 CD117、Dog-1、S-100 及Desmin 均阴性。部分文献［1，4，7，14，16-17］研究发现，极少数 MCAF 组织免疫组化检查SMA 呈阳性，Ki-67 增殖指数一般在10%左右，偶见30%者。本例患者的盆腹腔肿物直径最长约30 cm，表面光滑，与周围组织无粘连，镜下核分裂象约8 个/10HPF，免疫组化染色结果为anti-Inhibin 阴性、WT-1 部分弱阳性、CD56 弱阳性，Ki-67 增殖指数约15%，与以往文献报道的肿物大小相仿，核分裂象及免疫组化结果与目前文献报道也大致相符。MACF 肿物的大小不一，可能肿物被发现时的体积大小与患者本身对疾病的耐受性有关，若病程较长、肿物生长较慢或者患者本身耐受性较好，都会使肿物发现时体积较大。

MACF 通常需与纤维肉瘤、 卵泡膜细胞瘤和黄素化卵泡膜瘤、 卵巢子宫内膜间质肉瘤、胃肠间质瘤、卵巢富于细胞的平滑肌瘤、午非管来源的附件肿瘤等肿瘤鉴别。①纤维肉瘤：MACF应与纤维肉瘤区别开来，其临床病理特征与卵巢纤维肉瘤的恶性行为有显著差异，治疗方式和预后方面也明显不同［7］。纤维肉瘤罕见，瘤体较大，常伴广泛出血和坏死，常与周围组织粘连，镜下见瘤细胞为中-重度异型性，有明显的核分裂象（4～25/10 HPF），且可见病理性核分裂［8］。但在实际工作中，对病理科医生而言，两者的鉴别其实非常困难。② 卵泡膜细胞瘤和黄素化卵泡膜瘤：卵泡膜细胞瘤为来自于性索间质肿瘤中的一种少见类型，大多数为良性，恶性少见。卵泡膜瘤发病年龄与纤维瘤相似，卵泡膜细胞瘤切面为实性、灰白色，镜下见瘤细胞短梭形，胞质富含脂质，细胞交错排列呈旋涡状，瘤细胞团为结缔组织分隔［9］。黄素化卵泡膜瘤发病年龄较前更年轻，肿瘤由黄素化的细胞组成。卵泡膜细胞瘤和黄素化卵泡膜瘤可伴有雌激素水平升高，故常合并子宫内膜增生甚至子宫内膜癌。MACF 则由致密的梭形细胞组成，偶见黄素化的间质细胞，但黄素化的间质细胞数量较少。③ 卵巢子宫内膜间质肉瘤：原发于卵巢的子宫内膜间质肉瘤好发于围绝经期或绝经后女性，常表现为腹胀及腹痛，常单侧卵巢受累，大多合并子宫内膜异位症［10］。肿瘤细胞小，胞质稀少，胞核圆形、卵圆形，核仁不明，类似于增殖期子宫内膜间质细胞，并可见多量特征性的螺旋动脉样小动脉； 免疫组化 CD10阳性， 而 α-inhibin、CD56、calretitin 和 WT-1 阴性［11］。结合病史及免疫组化即可与 MACF 相鉴别。④胃肠间质瘤：当间质瘤转移至卵巢时易与 MACF 混淆，瘤细胞呈梭形，胞核轻至中度异型，核分裂象与 MACF相似，但免疫组化CD117、Dog-1 及 CD34 阳性，而α-inhibin、CD56、calretitin 和 WT- 1 阴性，有助于二者鉴别。⑤卵巢富于细胞性平滑肌瘤肿瘤：卵巢富于细胞性平滑肌瘤肿瘤细胞束状排列，缺乏胶原纤维，胞质明显嗜酸性，核钝圆，免疫组化平滑肌源性标志物呈阳性［6］。与MACF 的鉴别点在于前者多具有显著的嗜酸性胞质与末端钝圆细胞核，免疫组织化学检查肿瘤细胞肌源性标志物为阳性。⑥午非管来源的附件肿瘤：临床上罕见，常位于阔韧带，典型的细胞呈上皮样，排列成筛状、小管状或囊状。当肿瘤发生于卵巢且明显以梭形细胞为主时易于MACF混淆，但广泛取材仍可见到典型结构，免疫组化呈现CK、vimentin、α-inhibin 和 CD10不同程度的阳性。

手术完整切除肿瘤是MACF的主要治疗方式，路径有开腹手术和腹腔镜手术，其具体手术方式需根据患者年龄、有无生育要求等多方面综合考虑。手术过程中尽量避免使用旋切器，最大程度的保留其正常解剖结构，这样既可以减少肿瘤复发和盆腹腔播散的几率，也可以为病理科医师给出精确的病理报告奠定基础。准确的病理诊断是临床治疗的依据，精准的病理诊断能够避免过度治疗，尤其对于年轻、有生育要求的患者，在患者的生育力保护具有重要的意义。IRVING 等［1］报道的 18 例有随访资料的 MACF患者中，没有发生肿瘤转移或死亡的患者。在本文检索到的文献中也未见因MACF 死亡的病例。这提示我们MACF的生物学行为可能大多为良性，但因其有几年或十几年后复发的病例，所以我们需要对其进行严密的随访。目前为止，MACF的预后因素也不能完全确定，肿物切除术后需对其进行长期的随访，包括超声、CT、核磁等影像学检查，术前肿瘤标志物高的患者，术后也随访时也需监测肿瘤标记物，尽早发现复发迹象，但由于目前病例报道较少，其具体随访年限尚无定论。2009年，BUCELLA 等［13］报道了 1 例MACF在原发肿瘤切除后 6 年复发的病例［12］。也有文献报道，术后复发最长的时间间隔为术后16年，二次手术后再次随访8年未见肿瘤复发。目前大多数学者认为，中度核异型性，肿瘤破裂，盆腹部器官粘连，肿瘤卵巢外侵犯和未完全切除是导致肿瘤复发的高危因素。因此，对于有复发高危因素的患者，我们要增加随访的频率，延长随访时间，甚至终身随访，以期能够早期发现复发病灶，早期治疗，改善患者的预后和生活质量。本研究中该例患者肿物被完整切除，与周围组织无粘连，降低了肿物复发的风险。但该患者术前CA125明显升高，术后复查CA125明显下降，考虑有可能与肿物内部缺血、坏死释放出炎症介质有关。

综上所述，MACF 是一组富于细胞、 核分裂象≥4个/10 HPF，但是缺乏核显著异型的卵巢纤维性肿瘤，临床行为上大多为良性，少数具有低度恶性潜能。治疗上主要采取手术完整切除肿物，术中避免肿物破裂，手术范围需要根据患者的年龄、有无生育要求及心理因素综合考虑。需要与病理科医师加强沟通，做到精准诊断、避免过度治疗。目前其预后因素也不能完全确定，中度核异型性，肿瘤破裂，盆腹部器官粘连，肿瘤卵巢外侵犯和未完全切除有可能是导致肿瘤复发的高危因素。临床上需要对该类患者进行长期的随访，对有高危因素的患者随访更加严格，甚至需要终身随访。