不同程度的慢性病毒相关肝病患者肝移植术中丙泊酚⁃瑞芬太尼联合七氟醚麻醉的用量分析

刘婷婷，陈静，解东明，邓友明

慢性肝病的严重程度已被研究证实会显著影响患者的预后［1-2］。此外，严重肝功能不全的患者在手术过程中会出现过度麻醉现象，因为由肝脏代谢的麻醉剂可能会积聚于患者体内［3］。丙泊酚是一种由肝脏代谢的短效静脉麻醉剂，已被临床广泛使用和评估［4-6］。然而，在肝硬化药代动力学和药效学中，特别是在肝硬化功能障碍方面，尚未有更多的研究报道［7-8］。因此，值得进一步研究肝病严重程度对丙泊酚需求的影响。原位肝移植（orthotopic liver transplantation，OLT）是终末期肝病（end‑stage liver disease，ESLD）患者唯一有效的治疗方法。接受OLT 的患者需要实行全身麻醉，通常使用挥发性麻醉剂七氟醚维持。临床数据表明，与肝功能正常的患者相比较，肝硬化患者维持相同水平的神经监测引导所需的七氟醚浓度较低［9-10］。七氟醚的最低肺泡有效浓度（minimum alveolar concentration，MAC）在健康成人中广泛表征，数值为1.7%～2.1%，但尚未在接受OLT 的ESLD 患者中进行评估。因此，本研究调查慢性病毒相关肝病的严重程度对丙泊酚‑瑞芬太尼联合七氟醚麻醉期间麻醉药物需用量的影响。

1 对象与方法

1.1 研究对象 临床招募2019 年5 月至2021 年11 月在东部战区总医院秦淮医疗区（原解放军第八一医院）因慢性乙型肝炎病毒感染而计划进行肝移植的100 例患者作为研究对象，年龄31～56 岁，美国麻醉医师协会（ASA）分级标准为Ⅱ或Ⅲ级。其中男性患者74 例，女性患者26 例。根据Child‑Tur‑cotte‑Pugh（CTP）分类评估，将患者分为轻度组（n=28）、中度组（n=39）和重度组（n=33）。所有患者及家属均知晓本研究目的，并在手术前签署知情同意书。本研究获得医院审查委员会批准。各组患者一般资料比较差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。见表1。

表1 100 例不同程度的慢性病毒相关肝病患者一般资料比较

纳入标准：接受肝移植的成年人（≥18 岁）；肾功能基本正常；无麻醉及手术禁忌证；提供书面知情同意书。排除标准：年龄超过65 岁；对丙泊酚、瑞芬太尼和七氟醚过敏者；严重心脑血管疾病及肺肾功能不全者；长期服用抗癫痫、镇静药及止痛药史者；严重酗酒和吸烟者；肝昏迷和严重高血压者；凝血功能异常者。

1.2 方法 （1）手术麻醉。使用丙泊酚（血浆效应部位平衡速率常数Ke0 为1.211/min 的Marsh 药代动力学模型）和瑞芬太尼（Ke0 为0.516/min 的Minto 药代动力学模型）诱导麻醉，由微机控制泵（非常方舟科技有限公司，中国广西）辅助注射给药，并将输液信息以1 min 的间隔同步传输到个人计算机中。患者在麻醉诱导前未接受任何镇静或镇痛用药。采用丙泊酚‑瑞芬太尼全静脉麻醉技术维持麻醉。插管后，瑞芬太尼目标浓度保持恒定，并在整个研究期间连续输注0.1 mg/（kg·h）的顺式阿曲库铵作为肌肉松弛剂。在麻醉期间，监测所有患者的连续心电图、脉搏血氧饱和度、二氧化碳图、动脉血压和膀胱温度。为了评估催眠深度，使用脑电双谱指数（bispectral index，BIS；A-2000 型；马萨诸塞州诺伍德）进行神经监测。在研究期间，BIS 值（显示在BIS 监视器屏幕上的1 min 平均记录）保持在40～60 范围内，为每位患者维持相似的催眠深度。当BIS 不在40～60 范围时，首先检查由高肌电图活动和较差的信号质量引起的伪影。使用加温装置（拜尔胡格；亚利桑）维持患者正常体温（36.0～37.0 ℃）。为了监测神经肌肉麻痹情况，在注射顺式阿曲库铵之前直接以单次抽搐模式启动加速肌描技术（爱尔兰都柏林奥加农）。校准后，以1 Hz 的频率传送电脉冲。诱发抽搐的冲动与肌肉松弛前的冲动比例给出了神经肌肉阻滞的粗略指示。当单次抽搐测量显示为0 时进行气管插管。气管插管后立即设置呼吸机参数以维持正常的碳酸血症（Etco2，35～40 mm Hg，1 mmHg=0.133 kPa），即潮气量为6～8 ml/kg，呼吸频率为10～20 次/min，新鲜气体流量为5 L/min（50%氧气）。同时，开始吸入七氟醚并将其设定为所需的呼气末浓度以维持麻醉。每组第一例患者的七氟醚呼气末浓度为1.8%。如果第一例患者响应皮肤切口而移动，则每组后续患者的七氟醚呼气末浓度增加0.2%。相反，如果第一例患者没有对皮肤切口做出反应，那么下一例患者的七氟醚呼气末浓度降低0.2%。根据之前的研究，七氟醚的恒定呼气末浓度至少保持15 min。使用标准麻醉呼吸机测量七氟醚的呼气末浓度。本研究通过在皮肤切开后1 min 给予芬太尼和罗库溴铵来终止。（2）MAC 的测定。在皮肤切开之前，使用加速肌电图来排除残留的药理麻痹。通过观察患者对初始手术皮肤切口的运动反应来确定七氟醚的MAC。对皮肤切口的运动反应被分类为“有反应”或“无反应”。当皮肤切口后1 min 内发生头部或至少一个肢体的明显、有目的的运动时，该反应被确定为“反应”。本研究中咳嗽、屈曲和紧张没有被记录为“反应”。

1.3 统计学处理 采用SPSS 统计软件分析所得数据，计量资料和计数资料分别以±s和百分比（%）表示，并进行分布正态性和同质性检验。使用参数和非参数统计检验比较3 组数据。使用单向方差分析和事后Student‑Newman‑Keuls 检验分析诱导前（BIS‑基线）和插管（BIS‑插管）时的BIS 值。多重检验使用Bonferroni 校正的Wallis 检验。使用重复测量方差分析比较丙泊酚和七氟醚目标浓度。使用Fisher 精确检验分析频率数据。P<0.05 表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 轻度组、中度组和重度组患者麻醉期间丙泊酚需求量比较 3 组患者诱导浓度、插管前浓度、切口前浓度比较差异有统计学意义（P<0.05）。其中轻度组患者诱导浓度高于重度组（t=10.123，P<0.001），插管前浓度、切口前浓度比较：轻度组>中度组>重度组，差异有统计学意义（P<0.05）。见表2。2.2 轻度组、中度组和重度组患者麻醉期间BIS 比较 轻度组、中度组和重度组患者的基线BIS 值、拔管前BIS 值和手术期间平均BIS 值比较差异无统计学意义（P>0.05）；轻度组、中度组和重度组患者插管前BIS 值低于基线BIS 值（t=23.637、31.910、32.778，P<0.001），其中手术期间的平均BIS 值最低（与基线BIS 值比较：t=40.797、39.573、41.977，P均<0.001，与插管前BIS 值比较，t=4.936、4.584、5.523，P<0.001）。见表3。

表2 轻度组、中度组和重度组麻醉期间丙泊酚需求量比较（µg/ml，± s）

表2 轻度组、中度组和重度组麻醉期间丙泊酚需求量比较（µg/ml，± s）

组别轻度组中度组重度组F 值P 值例数28 39 33诱导浓度2.94 ± 0.36 2.86 ± 0.32 2.11 ± 0.28 13.204 0.024插管前浓度3.25 ± 0.30 2.91 ± 0.28 2.24 ± 0.30 11.634 0.013切口前浓度3.03 ± 0.31 2.72 ± 0.29 2.22 ± 0.30 10.456 0.018

表3 轻度组、中度组和重度组患者麻醉期间BIS 值比较（± s）

表3 轻度组、中度组和重度组患者麻醉期间BIS 值比较（± s）

注：与基线BIS 值比较aP<0.05，bP<0.05。BIS 为脑电双频指数

组别轻度组中度组重度组F 值P 值平均BIS 46.25 ± 4.29b 47.36 ± 5.43b 48.51 ± 4.64b 10.447 0.419例数28 39 33基线BIS 值92.43 ± 4.18 95.62 ± 5.34 94.39 ± 4.23 9.368 0.103插管前BIS 值54.27 ± 7.45a 53.46 ± 6.29a 55.34 ± 5.38a 11.816 0.226

2.3 轻度组、中度组和重度组患者平均MAC 比较 通过观察患者对初始手术皮肤切口的运动反应来确定七氟醚的MAC，结果显示重度组患者MAC 低于中度组和轻度组（P<0.05）。见表4。

表4 轻度组、中度组和重度组患者平均MAC比较（%，± s）

表4 轻度组、中度组和重度组患者平均MAC比较（%，± s）

注：MAC 为最低肺泡有效浓度

MAC 1.63 ± 0.10 1.65 ± 0.08 1.30 ± 0.04 11.254 0.005组别轻度组中度组重度组F 值P 值例数28 39 33

2.4 轻度组、中度组和重度组患者七氟醚的呼气末浓度比较 各组患者使用七氟醚后大约12 min达到稳定的七氟醚呼气末浓度，在皮肤切开前，重度组患者的七氟醚呼气末浓度稳定保持18 min，轻度组和中度组保持24 min，重度组患者对七氟醚挥发性麻醉剂的需求量低于中度组和轻度组（P<0.05）。见表5。

表5 轻度组、中度组和重度组患者七氟醚呼气末浓度比较（%，± s）

表5 轻度组、中度组和重度组患者七氟醚呼气末浓度比较（%，± s）

组别轻度组中度组重度组F 值P 值例数28 39 33 0 min 0.01 ± 0.01 0.01 ± 0.01 0.01 ± 0.01 11.335 0.525 6 min 1.04 ± 0.03 1.05 ± 0.02 1.05 ± 0.03 9.204 0.368 12 min 1.72 ± 0.15 1.58 ± 0.14 1.26 ± 0.13 13.268 0.014 18 min 1.86 ± 0.20 1.64 ± 0.15 1.49 ± 0.13 9.736 0.008 24 min 1.82 ± 0.16 1.79 ± 0.13 1.44 ± 0.08 13.229 0.012 36 min 1.79 ± 0.15 1.77 ± 0.14 1.38 ± 0.09 10.542 0.017 48 min 1.78 ± 0.14 1.78 ± 0.15 1.39 ± 0.10 12.416 0.006

2.5 轻度组、中度组和重度组患者血流动力学监测比较 切口后1 min 监测记录各组患者的心率和平均动脉压。各组患者心率和平均动脉压比较差异无统计学意义（P>0.05）。见表6。

表6 轻度组、中度组和重度组患者血流动力学监测比较（± s）

表6 轻度组、中度组和重度组患者血流动力学监测比较（± s）

注：1 mmHg=0.133 kPa

组别轻度组中度组重度组F 值P 值平均动脉压（mmHg）88.25 ± 6.45 90.61 ± 5.42 85.32 ± 6.27 13.204 0.265例数28 39 33心率（次/min）81.41 ± 8.52 79.52 ± 5.28 82.37 ± 9.46 10.324 0.317

2.6 诱导患者麻醉用药浓度降低的多因素分析 对影响诱导麻醉用药浓度降低可能性的多因素变量分析显示，肝功能不全程度是影响丙泊酚和七氟醚浓度降低的危险因素（P<0.05）。见表7。

表7 诱导患者麻醉用药浓度降低的多因素分析（± s）

表7 诱导患者麻醉用药浓度降低的多因素分析（± s）

注：ASA 为美国麻醉医师协会分级，HBeAg 为乙型肝炎E 抗原，Child‑Turcotte‑Pugh 为肝功能分级评估标准

P 值0.528 0.442 0.275 0.106 0.003自变量年龄性别ASA 分级HBeAg 阳性Child‑Turcotte‑Pugh B 值0.553 0.168 1.496 1.378 0.219 OR 值1.125 2.314 1.507 3.419 2.446 95%CI 1.106～1.743 1.526～2.658 1.227～2.538 1.026～2.368 1.347～2.529

3 讨论

本研究发现，丙泊酚‑瑞芬太尼联合七氟醚全身静脉麻醉下，当麻醉深度维持在足够和相似的水平时，丙泊酚和七氟醚的需求量会随着肝功能障碍严重程度的增加而减少。

既往研究表明，上消化道内镜检查期间使用丙泊酚镇静不会导致亚临床肝性脑病患者出现急性恶化［11-13］。然而，肝硬化患者肝功能储备非常有限，对血流动力学变化和手术应激的耐受性较差［14-15］。因此，肝硬化患者应谨慎使用麻醉剂，尽量减少药物的不良反应，稳定血流动力学水平。临床研究证明，肝功能越差，达到45～55 的BIS 预设目标值所需的七氟醚呼气末浓度越低。尽管丙泊酚在临床麻醉实践中被用作主要的催眠药，但其在肝硬化患者尤其是失代偿期肝硬化患者中的药理学特征仍不明确。据报道，在10 名无并发症的肝硬化患者中检测丙泊酚的药代动力学参数，结果显示，与肝功能正常者相比，肝硬化患者丙泊酚的药代动力学参数无明显变化；然而，肝硬化患者的意识恢复延迟［16-17］。上述报道在肝硬化和健康患者中使用了相同的丙泊酚输注方案，结果显示肝硬化患者丙泊酚的平均剂量［（7.0 mg/（kg·h）］仅略高于肝功能正常的患者［6.5 mg/（kg·h）］。

本研究结果显示，3 组患者诱导浓度、插管前浓度、切口前浓度有显著差异，总体表现为轻度组>中度组>重度组的趋势，提示疾病程度越重，丙泊酚需求量越低。相关研究证明，终末期肝病大鼠输注丙泊酚后麻醉恢复苏醒的时间显著延长，而肝功能最严重的患者对丙泊酚的需求量最低，与本研究结论相符。根据临床经验，在轻度和中度肝硬化患者的麻醉诱导时应使用相似的丙泊酚效应部位浓度，但在重度肝硬化患者中则应使用较低的效应部位浓度［18-20］。比较不同程度肝功能不全的患者对丙泊酚的需求时，催眠深度必须保持在相似的水平。BIS监测在这方面效果较好，已被认可为一种方便和多功能的监测工具，可据此提供催眠剂以减少药物消耗。因此，患者可以更快地恢复意识。在本研究中，3 组间比较BIS 未见显著差异，插管前的BIS 值组间相似，并且维持在相对恒定的水平。既往研究［21］表明，在重度慢性肝病患者中，瑞芬太尼的代谢没有变化。此外，瑞芬太尼已被证明可减弱喉镜检查和经口气管插管的血流动力学反应，但必须考虑到心动过缓和低血压的发生。此外，当与高目标浓度的丙泊酚合用时，可能会出现严重的低血压。在这项研究中，临床上几乎没有显著的低血压和心率异常迹象，本研究也提示心率和平均动脉压未见明显差异，提示不同CTP 分级患者使用丙泊酚‑瑞芬太尼联合七氟醚麻醉后在血流动力学上并无明显变化。

本研究中，通过评估丙泊酚麻醉后对初始皮肤切口的运动反应来评估七氟醚在接受肝移植患者中的效力，结果显示重度组患者七氟醚的MAC 为1.30%，轻度组和中度组患者的七氟醚MAC 为1.60% 左右。肝病患者对异氟醚和地氟醚等挥发性麻醉剂的需求减少。BIS 指示镇静深度，并与催眠状态和麻醉药物浓度相关，可监测大脑活动，但不能反映皮层下的活动结构。相比之下，MAC 可预测在使用挥发性麻醉剂麻醉期间初始皮肤切口后的运动反应。本研究结果证实，七氟醚的呼气末浓度达到恒定的BIS 45～55 时，在接受类似肝脏手术的患者中存在显著差异。与轻度和中度组患者比较，重度组用于麻醉诱导的七氟醚呼气末浓度降低。结果表明肝功能越差，达到预设的BIS 目标所需的七氟醚呼气末浓度越低。在临床上可以解释为“终末期肝病患者需要的七氟醚呼气末浓度最低”。吸入剂的呼气末浓度是MAC 概念的重要组成部分，被广泛用作麻醉剂效力或吸入剂浓度的指标。在多变量分析中，肝功能的分组是唯一影响丙泊酚和七氟醚麻醉诱导需求量重要的因素。目前临床上一般是临床医师依据自身经验以及患者病情来评估慢性病毒相关肝硬化治疗中丙泊酚药物用量。尽管如此，丙泊酚在肝硬化患者中的药代动力学和药效学，特别是在严重肝功能不全的患者中，仍值得进一步研究。

综上所述，肝功能不全最严重患者需要使用最低浓度的丙泊酚和七氟醚。