固体分散体技术在制剂开发中的研究进展

申升

(博瑞生物医药(苏州)股份有限公司,江苏 苏州 215127)

随着高通量筛选方法在药物研发中的应用,涌现了很多相对分子质量较大、结构复杂的化合物。目前处于研发阶段的药物,难溶药物的比例高达90%。难溶性药物由于溶解性和溶出度较低,限制了其在体内的吸收分布,进而影响药物发挥药效。为了克服药物水溶性差的问题,人们已经开发了多种增溶技术来提高体内生物利用度,这些技术包括微粉化、纳米晶化、成盐、环糊精包合、共结晶、胶束增溶、固体分散体、脂质体、纳米颗粒包封等[1]。其中,固体分散体技术(SDs)是目前发展良好且应用较为广泛的药物增溶技术。

固体分散体(SDs)是一种或多种活性成分在惰性载体中以固体状态分散的混合物,通过熔融法、溶剂法、溶剂熔融法或其他方法进行制备。根据Noyes-Whitney方程,药物在溶液中的溶解速率取决于溶解界面与溶液的浓度差。对于水溶性差的药物,界面上的溶解速率与药物粒径直接相关,原料粒径在100 nm以上尤为明显[2]。SDs通过将药物分散在大量的载体辅料中,最大限度地降低药物粒径,增加吸收面积,进而提高药物的生物利用度。药物在SDs中的高能量或亚稳态使其倾向于溶解在介质中,提高溶解度。除了提高药物溶解,SDs还可以通过影响上皮吸收来改善难溶性药物的胃肠道吸收。目前,SDs技术发展迅速,适用于那些粘度低、吸湿性小、玻璃化转变温度高的药物,SDs既可以作为药物中间体用于制备各种剂型,如片剂、胶囊和颗粒,也可以作为最终的药物产品,如流化床一步制粒生产的颗粒。截至目前,已有超过35个药物制剂品种先后获得FDA批准上市,上市产品剂型多为片剂、胶囊剂等口服剂型,便于患者服用,在抗肿瘤与免疫抑制领域、心血管领域、抗感染领域发挥着重要的治疗作用。

1 固体分散体载体辅料

载体辅料在SDs的制备、药物溶解吸收、SDs稳定性等方面起着重要作用。表1概述了用于作为SDs载体的药用辅料。

表1 固体分散体载体材料概述

SDs的载体辅料一般分为低分子量载体、聚合物载体和表面活性剂载体。这些载体都具有高水溶性或亲水性的性质。在SDs的早期发展中,采用了糖类、醇类和有机酸等低分子量载体。这些载体材料对所用的药物和溶剂要求都很高。此外,这些载体生产的SDs易老化,产品的稳定较差,不适用于大规模商业化使用。

与低分子量载体相比,聚合物载体具有更大的相对分子质量,可以提供更高的分散性和更强的药物再结晶抑制作用。目前广泛应用于SDs制备的载体有PEG、PVP和羟丙基甲基纤维素(HPMC)等。然而,大分子本身的高粘度、可塑性和吸湿性给商业化生产带来了问题,影响了它们在SDs中的应用。高分子载体(表面活性剂除外)对渗透性差的药物没有足够的促进吸收作用,只能保证必要的分散性。为了改善聚合物载体的性能,人们开发了用于SDs的共聚物和功能化聚合物(如聚乙二醇化聚合物)。这些新型载体辅料具有优异的两亲性、可塑性、增溶性及促吸收特性。

PVP/VA共聚物具有良好的柔韧性、生物黏附性和两亲性,在SDs中作为载体赋形剂被广泛使用。与PVP相比,PVP/VA的吸湿性较低,但生物黏附性较高,易于加工,且促进吸收能力较好。这些优点使其更适合制备用于口服给药的SDs。Soluplus®是一种新型的两亲性非离子型高分子材料聚乙烯己内酰胺-聚醋酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物,可与许多药物形成固溶体,已被广泛研究用于制备SDs[3]。作为一种创新型辅料,Soluplus®为低溶解性药物提供了一种新的增溶及提高生物利用度的选择。由于其流动性好和挤出性能优异,Soluplus®在热熔挤压过程中形成固溶体时表现出优异的性能。由此产生的SDs显著增加了难溶性药物的溶解度,提高了体内生物利用度。

2 固体分散体制备工艺

固体分散体制备技术历经60年的发展,有了长足的进步,目前常用的制备工艺包括熔融法、溶剂蒸发法、溶剂-熔融法、喷雾干燥法、热熔挤出法、超临界流体加工法等。

2.1 熔融法

熔融法是将载体与药物混合后进行加热,待药物和载体完全熔融后搅拌均匀,再将熔融物冷却形成固体分散体的方法。熔融法是一种直接且无溶剂的工艺,适用于热稳定型药物。但是,该技术存在高温操作、后期加工(如产品粉碎)困难等缺点,限制了其生产放大。尽管如此,如果候选药物耐热性良好,熔融法仍可被视为一种方便的制备工艺,用于初步考察固体分散效果。唐婷等[4]以泊洛沙姆188作为载体,采用熔融法制备了灯盏花素固体分散体,当n(API)∶n(泊洛沙姆188)=1∶5时,45 min累积溶出高达87%,显著提高了灯盏花素在体外的溶解度及溶出度。Alhayali等[5]采用熔融法制备依折麦布/PVP/泊洛沙姆SDs,得到的SDs比喷雾干燥产生的SDs溶解性更高。

2.2 溶剂蒸发法

溶剂蒸发法是将药物与载体材料于有机溶剂中进行溶解,然后进行旋转蒸发去除有机溶剂,即得药物与载体材料的共沉淀固体混合物。溶剂蒸发法适用于不耐热的原料药。该方法要求药物和所选载体赋形剂能够完全溶解在溶剂中,从而形成非晶态分散体或固溶体。溶剂蒸发法面临的主要问题是工艺费时及溶剂残留。乙醇是生产SDs的常用溶剂,但是,在某些情况下,为了提高原料的溶解度,还要采用其他有害溶剂。如果有机溶剂除去不彻底,对人体会有一定的危害。利用该技术,Dos Santos等人[6]利用PEG 6000和PVP K30作为亲水聚合物开发了β-lapachone的SDs,并评估了在水介质中的溶解速率。姜红等[7]采用溶剂蒸发法制备了姜黄提取物固体分散体,将姜黄提取物与二氧化硅1∶8的物质的量比例混合均匀并溶在适量无水乙醇中,50 ℃条件下旋转蒸去溶剂,再真空干燥并粉碎过筛,姜黄提取物以无定形分散在载体材料中,体外溶出速度显著加快。

2.3 溶剂熔融法

溶剂熔融法是对熔融法和溶剂蒸发法的改进。在此过程中,先将API溶解在少量溶剂中,再加入到熔融载体赋形剂中。所使用的溶剂可以通过与热载体接触后的瞬间蒸发或通过旋转蒸发仪去除。该技术克服了高温和使用溶剂体积较大的缺点,适用于中等耐热性的原料药。Chen等人[8]通过熔融法、溶剂蒸发法、溶剂熔融法制备了含有多西他赛的SDs,结果表明,溶剂熔融法制备的SDs溶出度高于熔解法制备的SDs。

2.4 喷雾干燥法

喷雾干燥法可视为对溶剂法的改进,喷雾器将料液雾化后,在热风流中干燥,溶剂迅速蒸发,同时形成SDs。喷雾干燥由于不存在高温加热过程,避免了对热敏感的药物破坏,可以显著提高某些热敏感药物的溶出速率。陈晓敏等[9]通过喷雾干燥技术以PVP K30为载体制备田蓟苷固体分散体,溶解度提高了13.03倍,4 h时累积溶出度达95.4%,大鼠体内药代动力学数据显示,口服吸收相对生物利用度提高了2.16倍,表明喷雾技术制备固体分散体可显著提高药物的溶解度,促进药物在体内的吸收。张守德等人[10]以无定形聚合物Eudragit Ⅱ为载体材料,按穿心莲内酯-载体质量比为1∶3,采用喷雾干燥法制备了穿心莲内酯固体分散体,结果显示该SDs比表面积大,水分子更容易透过孔径渗入到SDs中,有效加快穿心莲内酯的溶出速率。

2.5 热熔挤出技术

热熔挤出法(HME)是一种通过施加热量和压力,将药物/载体混合物同时熔化、均质,然后用双螺杆挤出机挤出,于20世纪80年代被引入制药领域用于SDs生产制造,具有工艺操作简单、连续化、较高的生产效率和可以在线监测等优点。热熔挤压的突出优势在于样品经历高温时间短,约为1～2 min,这确保了一些热不稳定的原料药可用该方法进行生产。何文涛等[11]以尤特奇E100作为药物载体,利用热熔挤出技术制备黄连提取物固体分散体,结果显示热熔挤出法制备的SDs可以较好掩盖黄连原有的苦味,且不影响黄连提取物在胃肠道的释放行为。李其彬等[12]采用双螺杆挤出机通过热熔挤出法,分别以PVP/VA64、EC 7CP、Eudragit L100-55为载体,制得载药量为33%,50%和20%的卡马西平速释、缓释和肠溶释药单元,结果表明与市售制剂Carbatrol 对比,3种释药单元的相似因子f2分别是55,56和62,自制组合胶囊制剂与市售制剂的f2为68。

2.6 超临界流体技术

超临界流体技术(SFT)是近几年在固体分散体制备中逐步兴起的一项新技术。该技术常使用CO2作为流体,依靠良好的惰性气体性质及临界温度控制,避免对药物的破坏,适用于湿热敏感的药物。超临界流体技术制备固体分散体时,不需有机溶剂,减少了环境污染,同时该技术直接形成细微颗粒,生产时间缩短,生产效率明显提升。陈震等[13]为改善卡维地洛的溶出度,提高药物的生物利用度,采用超临界CO2抗溶剂技术制备卡维地洛-PVP K30 固体分散体。结果显示,卡维地洛与PVP K30质量比1∶2;结晶温度45 ℃;结晶压力11 MPa;溶液体积流量0.9 mL/min。该法制得的样品60 min累积溶出度达99.10%,显著高于原料药的29.47%,可显著改善卡维地洛的溶出特性。

3 展望

固体分散体技术制备工艺简单,可制成多种口服剂型,如片剂、胶囊剂等,患者服用便捷,顺应性好。但固体分散体技术也存在一些弊端,例如固体分散体热力学性质不稳定,药物以无定形形式存在于载体中,在稳定性放置过程中药物会出现重结晶现象导致溶解度降低,进而影响药物在体内的吸收。因此,如何提高生产工艺的稳健性、避免产品在生产和稳定性过程中发生重结晶是目前固体分散体制剂研发面临的主要问题。探寻固体分散体的老化机理、提高产品的稳定性将成为该领域未来的研究重点。相信伴随生产工艺技术的不断改进,载体材料研究的不断深入,固体分散体技术也将趋于完善,未来将会有越来越多的固体分散体制剂得以上市来造福患者。