2-氨基乙基呋喃的合成

吕列超,万霞,张文超,邵翀

(1.常州佳德医药科技有限公司,江苏 常州 213159;2.江苏省农用激素工程技术研究中心有限公司,江苏 常州 213022)

近年来,随着人们生活水平的不断提高,心脑血管血栓性疾病已成为我国目前发病率较高的一类常见疾病,对人类的健康构成了很大的威胁,有很高的致残致死率[1]。目前,关于心血管类疾病的致病机理还没有统一的结论,但是,可以确定的是由小半鞘翅破裂和动脉粥样硬化引起的血栓或栓塞是致病的一个重要的因素。由于抑制血小板聚集药物在治疗血栓性疾病中发挥着重要的作用,因此抗血小板聚集药一直是人们研究的热点,也将成为一种医学趋势[2-4]。

2-氨基乙基呋喃是一种重要的医药中间体,可用来合成与血小板及血栓有关的心脏血管病及消炎镇痛等新药的前提原料。随着下游药物的不断开发,2-氨基乙基呋喃已成为备受关注的医药中间体。据文献报道,关于2-氨基乙基呋喃的合成方法,可归纳为以下几种[5-6]:1)通过糠醛和硝基甲烷在氢氧化钠条件下缩合反应得到2-(2-硝基乙烯基)呋喃,在乙醚溶液中使用还原剂LiAlH4还原2-(2-硝基乙烯基)呋喃制备2-氨基乙基呋喃;2)在醋酸铵/醋酸体系中,糠醛和硝基甲烷通过缩合反应生成2-(2-硝基乙烯基)呋喃,再使用还原剂LiAlH4还原制备目标产物;3)用KBH4与BF3乙醚溶液生成的乙硼烷还原2-(2-硝基乙烯基)呋喃制备2-氨基乙基呋喃。在这些方法中,醋酸铵/醋酸体系制备2-(2-硝基乙烯基)呋喃,所用原料醋酸铵和醋酸价格低廉,但用量较大且产品收率较低;还原剂KBH4与BF3的乙醚溶液及LiAlH4价格昂贵,导致生产成本较大;另外,LiAlH4遇水易爆,危险系数高,不适合大规模工业化生产。

现对合成路线进行工艺改进和优化,具体方法如下:以糠醛(2)和硝基甲烷为起始原料,在氢氧化钠作用下经Henry缩合反应、甲醇精制得到2-(2-硝基乙烯基)呋喃(3),再经硼氢化钠双键加成得2-(2-硝基乙基)呋喃(4),最后经钯碳加氢还原、减压精馏得到2-氨基乙基呋喃(1),见图1。其结构经MS、1H NMR和13C NMR确证。

图1 目标化合物1的合成路线

1 实验部分

1.1 主要仪器与试剂

核磁共振仪(TMS为内标,德国Bruker 公司);WFH-203B型紫外线分析仪(杭州齐威仪器有限公司);RE-201D旋转蒸发仪(巩义市予华仪器有限责任公司);DF-101S集热式恒温加热磁力搅拌器(巩义市予华仪器有限责任公司);SHZ-D(Ⅲ)循环水式多用真空泵(河南省予华仪器有限公司);DFY低温冷却液反应浴(巩义市予华仪器有限责任公司)。

糠醛(99%,山东一诺生物质材料有限公司);硝基甲烷(99%,国药集团化学试剂有限公司);硼氢化钠(98%,山东国邦药业股份有限公司);甲酸铵(99%,国药集团化学试剂有限公司);10%钯碳(陕西瑞科新材料股份有限公司);其余化学物品或试剂均为化学纯或分析纯,未经进一步纯化或干燥。

1.2 实验方法

1.2.1 化合物3的合成

向1 000 mL反应瓶中加入150 mL水、22.9 g(0.57 mol)氢氧化钠,磁力搅拌至溶清,降至室温备用;向500 mL反应瓶中加入100 mL甲醇、50.0 g(0.52 mol)糠醛,低温冷却反应浴降温至-5～5 ℃,再缓慢投入31.8 g(0.52 mol)硝基甲烷,保温-5～5 ℃,将氢氧化钠水溶液滴加至500 mL反应瓶中,约2 h滴加完毕,保温-5～5 ℃反应1～2 h,TLC(薄层色谱法)监测原料反应完全;向1 000 mL反应瓶中加入150 mL盐酸、150 mL水,低温冷却反应浴降温至-5～5 ℃,将500 mL反应瓶中的反应液滴加至盐酸水溶液中,约1 h滴加完毕,保温-5～5 ℃搅拌0.5～1 h,过滤,100 mL水洗涤滤饼后,抽干;将滤饼转移至500 mL反应瓶中,再投入150 mL甲醇,室温搅拌1～2 h;冰水浴降温至0 ℃左右再搅拌0.5～1 h,过滤,抽干;40 ℃真空干燥4～6 h,得59.8 g灰色固体,收率82.6%,m.p.71.5～73.0 ℃,纯度99.1%,(HPLC峰面积归一化法:色谱柱 Inertsustain C18柱(4.6 mm×150 mm,5 μm);流动相 乙腈-0.1%磷酸水(用氨水调节pH值3.0);检测波长 230 nm;柱温 35 ℃;流速1.0 mL/min)。1H NMR(500 MHz,Chloroform-d)δ8.65(d,J=17.0 Hz,1H),8.58(d,J=17.1 Hz,1H),8.29(t,J=1.5 Hz,1H),7.76(d,J=6.1 Hz,1H),7.46～7.13(m,1H);13C NMR(CDCl3,100 MHz)δ:146.7,146.6,134.6,125.3,120.1,113.3 ppm。ESI-MS(m/z):140.1[M+H]+。

1.2.2 化合物4的合成

向干燥洁净的反应瓶中,投入500 mL 1,4-二氧六环及175 mL甲醇,投料完毕,开启机械搅拌;控制温度低于30 ℃,缓慢分批投入27.2 g(0.72 mol)硼氢化钠,投料完毕,搅拌15 min;冰水浴降温至20 ℃以下;保温15～20 ℃,滴加50.0 g(0.36 mol)化合物3于500 mL 1,4-二氧六环溶液;约1 h滴加完毕;保温15～20 ℃反应1 h;TLC(薄层色谱法)监测原料反应完全,滴加75 mL 30%乙酸水溶液,搅拌0.5 h;过滤, 40～50 ℃水泵减压浓缩至反应液剩余约200 g;滴加100 mL饱和碳酸氢钠水溶液调节剩余液pH值=8左右,3×100 mL乙酸乙酯萃取水层至基本无产品点,合并有机层,无水硫酸钠干燥,过滤,40～50 ℃水泵减压浓缩至恒重,得44.9 g油状液体,收率88.6%,纯度96.8%,(GC峰面积归一化法:色谱柱MEGA-5HT(30 m×0.32 mm×0.25 μm);进样器温度300 ℃,检测器温度300 ℃,分流比1∶30)。无需进一步纯化处理可直接用于下一步反应。

1.2.3 目标化合物1的合成

向干燥洁净的反应瓶中,加入40.0 g(0.28 mol)化合物4、70.6 g(1.12 mol)甲酸铵、200 mL甲醇和2.0 g 10%钯碳,投料完毕,开启机械搅拌,油浴加热升温至50 ℃左右,搅拌反应4 h;TLC(薄层色谱法)监测原料反应完全后,降至室温,过滤除去钯碳,甲醇淋洗滤饼,滤液经减压蒸除甲醇;油泵减压精馏,得26.8 g微黄色油状液体,收率85%,纯度99.0%( GC峰面积归一化法:色谱条件同4)。1H NMR(500 MHz,Chloroform-d)δ7.31(t,J=1.5 Hz,1H),6.18(dd,J=4.9,1.6 Hz,1H),6.13(dd,J=4.9,1.7 Hz,1H),3.08～2.99(m,2H),2.93(dt,J=15.2,5.2 Hz,1H),2.83(dt,J=15.0,5.0 Hz,1H),2.60(q,J=6.4 Hz,1H),2.54～2.44(m,1H);13C NMR (CDCl3,100 MHz)δ:155.4,141.6,110.0,105.3,40.1,35.3 ppm。ESI-MS(m/z):112[M+H]+。

2 结果与讨论

2.1 Henry反应条件优化

硝基甲烷的用量对反应收率的影响。糠醛与硝基甲烷经缩合反应制备2-(2-硝基乙烯基)呋喃,硝基甲烷的用量对产物的产率影响较大。在确定反应温度-5～5 ℃的条件下,以氢氧化钠为碱,考察硝基甲烷与糠醛的投料比对化合物3产率的影响,实验结果见表1。

表1 硝基甲烷用量对化合物3产率的影响

由表1可以看出,硝基甲烷与糠醛的投料比对化合物3的产率有显著影响。产物的产率随着投料比的增加而逐渐增加,在n(硝基甲烷)∶n(糠醛)=1∶1、1.1∶1时,产率基本一样,达82.6%左右,其后随着投料比的增加,发生副反应的几率变大,导致产物的产率呈下降的趋势。因此,在实际应用的过程中,适宜选择n(硝基甲烷)∶n(糠醛)=1∶1为最佳的投料比。

2.2 加成反应条件优化

2.2.1 硼氢化钠的用量对反应收率的影响

硼氢化钠可以解离出H-对正电荷中心进行亲和加成,在质子溶剂中具有较高的还原性,因此硼氢化钠的用量对产物的产率有较大的影响。在确定反应温度15～20 ℃的条件下,以1,4-二氧六环/甲醇为溶剂,考察硼氢化钠与原料的投料比对化合物4产率的影响,实验结果见表2。

表2 硼氢化钠用量对化合物4产率的影响

由表2可以看出,随着硼氢化钠的用量增加,化合物4的产率先增加后逐渐减少。当硼氢化钠的用量为化合物3的2.0倍时,收率较高,收率为88.6%;继续增加硼氢化钠的用量,反应的收率没有明显地增加,反而逐渐降低,主要由于硼氢化钠大大过量后,导致副产物不断增加,反应收率降低。因此选择原料物质的量配比为n(硼氢化钠)∶n(化合物3)= 2.0∶1。

2.2.2 溶剂对反应收率及纯度的影响

大多数反应是在溶剂中进行的,溶剂在化学反应中的作用越来越受到重视,不同的溶剂对产物的收率及纯度可能有着显著的影响。在确定反应温度15～20 ℃,n(硼氢化钠)∶n(化合物3)= 2.0∶1的条件下,考察了多种反应溶剂对化合物4产率及纯度的影响,实验结果见表3。

表3 溶剂对化合物4产率及纯度的影响

由表3可以看出,采用甲醇、乙醇、1,4-二氧六环、1,4-二氧六环/甲醇做反应溶剂,产物的纯度无明显差别,但产率相差较大。采用1,4-二氧六环/甲醇做反应溶剂时,产物的产率和纯度均最高,分别为88.6%和96.8%。因此,结合技术因素考虑,选择1,4-二氧六环/甲醇做反应溶剂,效果较佳。

2.3 还原反应条件优化

甲酸铵用量对反应收率的影响。在还原反应中,甲酸铵提供氢源,自身被氧化成氨气和二氧化氮,而甲酸铵受热易升华导致投料量不准确而反应不完全,因此甲酸铵的实际用量对产物的产率有影响。在确定反应温度50 ℃条件下,考察甲酸铵与原料的投料比对化合物1产率的影响,实验结果见表4。

表4 甲酸铵用量对化合物1产率的影响

由表4可以看出,当甲酸铵的用量小于化合物4的4.0倍时,原料反应不完全转化率较低,主要由于部分甲酸铵升华损失导致,当甲酸铵的用量为化合物4的4.0倍时,收率较高,而随着甲酸铵用量的继续增加,反应收率并没有明显增加,且过量的甲酸铵受热升华使反应液体积不断膨胀,升华固体极易堵塞管道造成密闭加热存在严重的安全隐患。因此,综合安全和技术因素考虑,选择原料物质的量配比为n(甲酸铵)∶n(化合物4)= 4.0∶1。

3 结论

本研究经过多次试验,设计了一条温和、收率高的合成路线并对工艺条件进行了优化改进。以糠醛和硝基甲烷为起始原料,经过缩合、双键加成及还原三步反应制备了高纯度的2-氨基乙基呋喃,GC纯度大于99%,总收率为62.2%。探讨了硝基甲烷的用量在缩合反应中对化合物3收率的影响、硼氢化钠的用量和反应溶剂对化合物4收率的影响、甲酸铵的用量对目标产物1收率的影响。实验结果发现:在缩合反应中,当n(硝基甲烷)∶n(糠醛)= 1∶1时,反应效果最佳,产品收率高达82.6%。当n(硼氢化钠)∶n(化合物3)= 2∶1,1,4-二氧六环/甲醇做反应溶剂时,还原反应收率及产品纯度最高,产品收率为88.6%,产品纯度为96.8%。在还原反应中,在n(甲酸铵)∶n(化合物4)=4.0∶1时,还原反应收率最高,达到85.0%。此方法避免了四氢铝锂等危化品的使用,操作简单、反应条件温和、后处理简单且总收率较高、适用性较广。