慢性肾脏病患者铁过载概述

［专家介绍］王洁，教授，主任医师，医学硕士，博士/硕士研究生导师，美国弗吉尼亚联邦大学访问学者，现任右江民族医学院附属医院肾内科主任兼肾内科一病区主任，肾内科学术带头人，广西知名专家。兼任中华医学会肾脏病分会华佗工程腹膜透析手术规范化培训专家、中国医师协会肾脏病分会委员、中国康复医学会肾脏病康复专业委员会委员、广西临床重点专科负责人、广西医学会肾脏病分会副主任委员、广西医学会血液净化分会副主任委员、广西中西医结合学会肾脏病分会副主任委员、广西中西医结合学会血液净化分会副主任委员、广东省生物医学工程学会血液净化分会血管通路组常委、百色市血液净化治疗质量控制中心主任。从事临床医学专业20余年，擅长肾病综合征、急性肾损伤、慢性肾衰竭、高血压肾病、糖尿病肾病、狼疮性肾炎及各种中毒的诊治，在血液净化治疗、腹膜透析治疗及维持性透析患者血管通路处置方面均有较高的造诣和丰富的临床经验。先后主持省厅级科研课题7项，主要参与国家自然科学基金课题2项，以第一作者或通信作者在SCI、中文核心、科技核心等医学期刊上发表相关论文50余篇，获广西科技进步奖一等奖1项、广西医药卫生适宜技术推广奖二等奖1项、百色市科技进步奖二等奖1项。主持并参与多项教改课题，获得广西高等教育自治区级教学成果奖一等奖1项、三等奖1项，校级教学成果奖特等奖1项。参编多本公開发行教材，所负责的《泌尿系统基础与临床》获得自治区级一流本科课程。 曾荣获首届“广西青年文明号百佳号长（负责人）”“广西第二届优秀医师”“自治区卫健委优秀带教老师”“自治区卫健委优秀专业基地主任”“右江民族医学院优秀教师”“右江民族医学院教学名师”“右江民族医学院附属医院十佳医德标兵” “右江民族医学院附属医院先进工作者”“右江民族医学院附属医院教学工作先进个人”“右江民族医学院最美‘教学能手”等荣誉。

【摘要】 肾性贫血（renal anemia，RA）是慢性肾脏病的常见并发症，近年来的数据显示，肾性贫血的治疗现况并不乐观。铁剂治疗是改善肾性贫血的重要手段，然而，越来越多的研究证据表明，部分慢性肾脏病（chronic kidney disease，CKD）患者存在铁过载现象，铁过载带来的危害不容忽视。缺氧诱导因子-脯氨酸羟化酶抑制剂（hypoxia-inducible factor-proline hydroxylase inhibitors，HIF-PHI）作为治疗肾性贫血的新型药物，有望成为预防和治疗CKD患者铁过载的新选择。

【关键词】 慢性肾脏病；铁过载；铁代谢；铁螯合剂；缺氧诱导因子-脯氨酸羟化酶抑制剂

中图分类号：R692 文献标志码：A DOI：10.3969/j.issn.1003-1383.2023.07.001

Overview of iron overload in patients with chronic kidney disease

HUANG Feifan1， 2， WANG Jie1

（1. The First Ward of Nephrology Department， Affiliated Hospital of Youjiang Medical University for Nationalities， Baise 533000， Guangxi， China; 2. Graduate School， Youjiang Medical University for Nationalities， Baise 533000， Guangxi， China）

【Abstract】 Renal anemia is a common complication of chronic kidney disease （CKD）， and recent data show that the current status of renal anemia treatment is not optimistic. Iron therapy is an important way to improve renal anemia， however， increasing evidences show that some patients with CKD have iron overload， and the dangers of iron overload cannot be ignored. Hypoxia-inducible factor-proline hydroxylase inhibitors （HIF-PHI）， as novel drug for the treatment of renal anemia， is expected to be a new option for the prevention and treatment of iron overload in patients with CKD.

【Key words】 chronic kidney disease （CKD）; iron overload; iron metabolism; iron chelator; hypoxia-inducible factor-proline hydroxylase inhibitors （HIF-PHI）

慢性肾脏病（chronic kidney disease，CKD）具有高发病率、低知晓率的特点，近年来有逐渐上升的趋势，在澳大利亚、美国等多个发达国家中，CKD患病率达11%，中国预计超过10.8%，CKD人数达到了1.33亿［1］。进入透析阶段的CKD患者超过90%存在肾性贫血，贫血可加速慢性肾脏病的进展，增加患者死亡的风险。肾性贫血的治疗目标为血红蛋白达110～120 g/L，但不超过130 g/L。数据显示，肾性贫血的治疗现况仍有很大的提升空间，涵盖6个国家的调查结果显示，血红蛋白不达标的透析患者达45.2%，我国包含6个城市共2388例透析患者贫血治疗不达标的占59.3%［2-3］。铁是血红蛋白合成的主要原料，充足的可利用铁是肾性贫血得以改善的重要基础。CKD患者普遍存在铁代谢紊乱，铁储量充足但利用障碍的功能性缺铁是肾性贫血难以改善的重要原因。功能性缺铁不仅使骨髓里合成血红蛋白的铁原料不足，同时也带来了储存铁的过载。越来越多的研究发现部分CKD患者存在铁过载现象，过多的铁带来的不良后果是近年来备受学者关注的话题，铁剂治疗的合理把握仍需进一步探索，促进过量的储存铁转化成循环铁为治疗CKD患者铁过载带来了新思路。本文以慢性肾脏病患者铁过载相关话题展开概述。

1 铁代谢

铁是维持人体基本功能的重要元素，参与了大部分组织和细胞的生理生化过程，70%的铁参与了红细胞的生成。人体每日所需的铁有90%来源于衰老的红细胞分解破裂释放的铁，只有10%需要从食物中补给，正常的红细胞生成需要20～25 mg的铁。食物中的铁主要是Fe3+，被还原剂主要是十二指肠细胞色素B（duodenal cytochrome B，DcytB）还原成Fe2+后，在十二指肠及近端小肠经二价金属离子转运蛋白-1（divalent metal ion transporter 1，DMT-1）的介导吸收入胞［4］。DMT-1是一种具有12个跨膜结构域的跨膜糖蛋白，其功能主要是承担了Fe2+在十二指肠中吸收进入肠上皮细胞的关键作用［5］。吸收后的铁部分直接用于组织和细胞的功能代谢，部分被氧化蛋白，如铜蓝蛋白氧化成Fe3+后与转铁蛋白结合形成循环铁，即血清铁，被运输到全身组织器官中，特别是运输到骨髓中用于红细胞的生成，多余的铁主要由铁蛋白（SF）容纳。铁蛋白可存在于全身组织细胞中，主要是在肝细胞和单核巨噬细胞。当机体铁需要量增加时，储存铁释放入血循环利用。

储铁细胞释放铁的唯一途径是膜铁转运蛋白-1（Ferroportin-1，FPN-1），是一种跨膜的铁输出蛋白。FPN-1具有12个螺旋并分成N瓣和C瓣，第七螺旋腔中具有铁调素（Hepcidin）的结合位点Cys326，当Hepcidin与之结合时可导致FPN-1内化降解［6］。Hepcidin是铁代谢的关键调控因子，主要由肝脏合成并分泌，并经肾小球滤过。Hepcidin的分泌受多种因素调节，尤其是机体存在铁负荷和炎症因子（主要是IL-6）刺激时分泌明显增多，缺氧、贫血及内源性EPO可抑制其生成［7］。目前尚未发现机体有可排泄多余铁的机制，人体仅能从粪便、尿液、汗液、胃肠道等脱落的细胞排泄少量的铁，机体铁的平衡主要靠调节吸收和储存来维持正常的铁水平。机体储存铁与循环铁处于动态平衡，Hepcidin-FPN-1轴是机体维持铁稳态的主要方式［8］。Hepcidin的合成由Hamp基因编码，当肝细胞感知铁水平上升时，Hamp基因表达增加，进而使Hepcidin分泌增多。Hepcidin主要通过诱导DMT-1和FPN-1的内化、降解，抑制肠上皮细胞对铁的吸收以及储存铁的释放负性调节铁水平，铁蛋白合成增多容纳多余的游离铁，防治氧化应激损伤。

2 CKD患者铁代谢紊乱

CKD患者由于长期循环容量负荷，胃肠道水肿，食欲欠佳，肠上皮细胞吸收功能不良，铁摄入量减少。肠道的水肿以及透析使用抗凝剂等，易引发消化道慢性失血，透析器残留的血液以及反复的复查也增加了部分铁的丢失。由于肾小球滤过功能下降、体内存在过多的炎症因子，CKD患者Hepcidin水平明显升高，特别是进入透析阶段的患者，可升高6～9倍。外源补充的铁吸收不良以及细胞内储存铁释放障碍，CKD患者普遍存在不同状态的铁缺乏，既有绝对性的缺铁，也有功能性缺铁，功能性缺铁是指铁的储量充足，但利用障碍。目前认为血液透析患者SF≥200 μg/L，腹膜透析患者SF≥100 μg/L，同时存在转铁蛋白饱和度（transferrin saturation，TSAT）小于20%为功能性缺铁。临床上肾性贫血普遍给予静脉或口服铁剂治疗，虽可提高可利用的循环铁，有利于红细胞的生成，但同时也带来了储存铁的增加。肝细胞感知铁储存后分泌Hepcidin增加，反过来抑制细胞内储存铁的释放，形成恶性循环。CKD患者由于长期补铁、输血、溶血等原因，接触铁增加，不少患者存在铁过载。铁过载是指过多的铁在体内沉积，引发机体重要组织和器官结构改变及功能障碍，尤其是心血管系统和肝脏。铁过载诊断标准尚不明确，中国专家组建议采用欧美标准，即在排除明显炎症、肝脏疾病及恶性肿瘤等因素的情况下，SF＞1000 μg/L定义为铁过载。多个国家联合的实践模式研究显示，部分CKD患者存在铁过载，中国的血液透析患者SF>1200 μg/L的有4.3%，在800～1199 μg/L之间的有8.1%，北美国家的血液透析患者SF＞700 μg/L的高达47.8%［9-10］。肝脏磁共振成像技术能很好地全面评估CKD患者肝脏铁沉积状况，是目前评估和监测机体储存铁的最佳方法。FRANA等人［11］用该技术检测了119例血液透析患者肝脏的铁含量，发现超过84%的患者肝脏铁含量均超过正常范围，表明不少CKD患者存在铁过载现象。

3 铁过载的危害

铁过载可导致心功能不全，包括心律失常和心肌病、含铁血黄素沉着症、认知功能障碍、性成熟延迟、肝硬化、肝癌、肝炎、阳痿、不孕症和代谢功能障碍等。机体的铁在Fe2+和Fe3+之间不断转化，伴随着氧化和还原反应的发生，体内缺乏保护人体细胞免受铁过载和铁代谢过程产生的自由基造成的伤害。正常小肠每天吸收的铁仅为1～2 mg，短时间内注射大量的铁剂或长时间过量的铁剂治疗会激发非转铁蛋白的合成，形成催化铁（catalytic iron，CI），其作为一种强的催化剂，能够产生活性氧，加重氧化应激和炎性反应。过量的铁可通过氧自由基破坏DNA、蛋白质和脂质膜，影响人类多功能造血干细胞和祖细胞功能的自我更新，启动一些对细胞死亡至关重要的信号通路［12］，促进许多组织和细胞功能障碍，包括诱发肿瘤的发生，尤其是对心血管系统的毒害甚大［13-14］。印度一項涉及11家机构的多中心前瞻性研究显示，CKD患者，尤其存在铁过载时，催化铁含量明显偏高，患者死亡的风险也增加［15］。人类可分泌的骨形态发生蛋白（bone morphogenetic protein，BMP）有近20种，可诱导Hamp基因表达增加的有BMP2、4、5、6、7、9共六种，其中BMP6的作用最强。有报道显示，铁超载患者BMP6基因发生了新的突变，从而激活BMP6-HJV-SMAD信号通路刺激Hepcidin表达增加［16］。尿毒症钙化防御（calciphylaxis）是一种影响慢性终末期肾病患者的罕见疾病，其病理生理反应是真皮和皮下组织的微血管钙化并且伴随血栓形成导致皮肤坏死的过程［17］，典型临床表现为皮肤溃疡、坏死无法愈合。有研究表明，铁超载可能参与了尿毒症钙化防御损伤过程的机制反应［18］。

在中枢神经系统中，铁主要通过脱铁转铁蛋白受体1和FPN-1穿过血脑屏障进入大脑［19］，过量的铁可引起神经功能退行性病变，主要表现为认知功能障碍［20］，这是终末期肾病（end-stage renal disease，ESRD）患者的常见并发症，是导致ESRD患者死亡的重要原因。ESRD患者发生认知功能障碍的机制复杂多样，铁过载是不可忽略的因素。既往研究发现，血液透析患者脑内壳核、黑质、双侧尾状核头、红核等多个部位有铁沉积现象，脑组织铁的积累可加重临床认知功能障碍，且异常的脑组织铁沉积可能与脱髓鞘疾病的发生有关。铁过载时，未与铁蛋白或转铁蛋白结合的铁处于活化状态，可通过Haber-Weiss反应和Fenton反应形成活性氧化物，并催化羟基自由基生成增多，导致氧化应激反应。循环中的氧化蛋白产物可加重ESRD患者颈总动脉内膜及中膜增厚，富含铁的巨噬细胞是一种促动脉粥样硬化的表型，在血液透析患者中的存在可能会增加已经升高的动脉粥样硬化发生的风险［21］。

4 铁过载的治疗

铁过载的治疗方式主要是避免过量外来铁剂的补充、清除多余的铁元素、促进储存铁释放及利用这几个方面。

从20世纪开始，越来越多的研究开始关注铁过载问题，铁剂开始治疗的时机有待进一步明确。尽管有诸多的研究表明部分CKD患者存在铁过载，但没有强有力的证据表明某个SF上限是停止补铁的标准。多项国际临床实践指南推荐SF＞500 μg/L时不应常规静脉补铁治疗，而应综合患者临床贫血情况、重组人促红细胞生成素（recombinant human erythropoietin，rHuEPO）的治疗反应性以及TSAT再决定。静脉放血治疗可排出体内部分铁元素，骨髓造血增加和血清铁水平的下降可促进储存铁的释放，但该方法主要用于遗传性铁过载的疾病，且容易造成贫血，不适用于大部分的CKD患者。

机体缺乏排泄铁的途径，铁螫合剂如去铁胺（DFO）、去铁酮（DFP）和地拉罗司（DFX）是美国食品药品管理局批准的三种常见的铁螯合剂，主要通过平衡铁的摄入和铁的排泄来保持体内铁水平在安全范围。铁螯合剂进入细胞后选择性地结合游离铁，三种铁螯合剂各有优缺点，DFO与非转铁蛋白结合的铁或铁蛋白中的铁结合形成一种分子，该分子随后可通过肾脏排泄，也可从血液透析中清除，DFO还促进溶酶体中的铁蛋白降解。DFO半衰期为8～12小时，且因静脉或肌肉注射更有效，治疗起来依从性较差。DFP和DFX均为肠道内给药，可螯合细胞质不稳定的铁，形成的复合物可从胆汁中随着粪便排出。DFP对心脏铁清除有效，具有保护心脏的优点，但半衰期仅为2～3小时。DFX半衰期长，其代谢物主要通过粪便排泄（占总剂量的84%），肾脏排泄的DFX仅为剂量的8%，因此，预计血液透析不会显著影响药物的清除率，效果好，是治疗CKD患者铁过载最理想的一种，但价格较昂贵。此外，DFX可以增加Hepcidin的水平，导致铁转运蛋白的降解［22-24］。铁螯合剂治疗CKD患者铁过载显然需要进一步研究，以避免潜在的不良临床并发症，并评估祛铁治疗的效果。

缺氧诱导因子-脯氨酸羟化酶抑制剂（HIF-PHI）由HIFα和HIFβ两个亚基组成，是目前治疗肾性贫血的新型药物。多项临床研究均表明，不论透析与否，与rHuEPO相比，HIF-PHI在治疗肾性贫血中显著提高CKD患者血红蛋白的同时，显著增加血清铁、TSAT，有效动员了储存铁向功能铁转换。HIF-PHI还通过增加铁转运蛋白、EPO、DMT1、DcytB、转铁蛋白受体（trans-ferrin receptor，TFR）、EPO受体、蛋白裂解酶-2、刺激转录基因（transcription factors，TF）等有关铁代谢指标的表达以及阻断BMP6/SMAD信号通路等途径明显降低Hepcidin，从而促进铁的吸收、转运、释放及利用［25-27］，有望成为治疗和预防CKD患者铁过载的新方法。

综上所述，不少CKD患者存在铁过载现象，铁过载带来的危害不容小觑。铁螯合剂治疗CKD患者铁过载的疗效及安全性缺乏有力证据，HIF-PHI在提高血红蛋白的过程中改善了患者的铁代谢，为治疗和预防CKD患者铁过载提供了新的思路。

参 考 文 献

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（收稿日期：2022-09-11 修回日期：2022-10-12）

（編辑：潘明志）

基金项目：广西自然科学基金面上项目（2019JJA140110）

第一作者简介：黄非凡，女，主治医师，医学学士，在读硕士研究生，研究方向：肾脏病学。E-mail：853260910@qq.com

通信作者：王洁。E-mail：yyfywj@126.com

［本文引用格式］黄非凡，王洁.慢性肾脏病患者铁过载概述［J］.右江医学，2023，51（7）：577-581.