从“毒损肾络”学说探讨慢性肾脏病诊疗的研究进展

2017-03-09张琳

云南中医中药杂志 2017年2期

摘要：慢性肾脏病发病率逐年上升，寻找有效的诊疗方案已成为当前相关领域亟待解决的现实问题。基于“毒损肾络”学说的慢性肾脏病中医药防治具有良好的应用前景与科学研究价值。对近年来“毒损肾络”防治的CKD诊疗临床与基础研究进行综述，为序贯开展的相关学术研究提供前期工作基础。

关键词：毒损肾络；慢性肾脏病；诊疗进展

中图分类号：R256.5 文献标志码：A 文章编号：1007-2349（2017）02-0094-04

随着慢性肾脏病（chronic kidney disease，CKD）患病率的逐年递增，目前已造成严重的医疗负担与社会经济负担，成为全球性健康问题[1]。寻找有效的CKD防治途径与诊疗方案已成为专业领域亟待解决的临床现实问题。近年来，随着中医药“毒损肾络”学说的不断完善与延展，该学说已日益为专业领域所接受。现就基于“毒损肾络”学说探讨CKD诊疗的临床及基础研究进展综述如下，以期梳理当前研究现状，并为序贯开展相关研究提供创新思路。

1 “毒损肾络”的理论探讨

尽管CKD病种其发病机制、病变进程不尽相同，但由于免疫反应介导所致凝血异常、炎性因子激活与释放，进而造成肾脏血管内皮损伤，肾小球硬化与肾纤维化[2]，已成为肾脏病专业领域的共识。随着肾脏微血管病理生理研究的深入及相关中医病因病机的阐释深入，为“毒损肾络”概念的认识、延展及理论探讨提供了更为广阔的学术空间。

1.1 “毒损肾络”概念的认识与延展

1.1.1 肾络与肾脏微血管结构的相似性络脉“三维立体网络系统”学说的提出，为肾络与肾脏微血管结构概念的对接提供了可能—络脉由经脉支横别出，逐层细分，纵横交错，遍布全身，布散于脏腑组织间的网络系统，形成外（体表-浮络、阳络）、中（肌肉之间-经脉）、内（脏腑之络-阴络）的空间分布规律，发挥行气血、营阴阳的生理功能，是维持生命活动和保持人体内外环境稳定的网络结构[3]。西医学认为肾单位是肾结构和功能的基本单位，由肾小体和肾小管组成。肾小体中的毛细血管主要来自于肾动脉的分支，进入肾小体后分为4～5初级分支，这与络脉支横别出，逐层细分，随络脉不断分支，络体细窄迂曲的结构特点相似。各初级分支形成许多吻合分支的毛细血管袢，与络病学说所谓末端孙络间缠袢构成循环通路相吻合。故而，可以认为肾脏微血管结构隶属于肾络庞大络脉网络的一部分，是循行于肾脏的经脉分出的网络分支，作为肾脏结构与组织功能的重要组成部分，肾络具有运行气血、输布精微的功能特点的同时，又转运组织代谢废物，通过肾脏的气化作用，转为浊液排出体外[4～5]。

1.1.2 慢性肾脏病毒邪概念的认识中医学领域，毒的内涵和外延极为丰富，对机体产生毒性作用的各种致病因素，皆可称之为“毒邪”[6]。毒邪既是造成脏腑经络、气血阴阳严重损害的致病因素，亦是指多种原因导致脏腑功能紊乱、气血运行失常，机体代谢产物所化生的具有缠绵难治特征的病理产物。因此，凡是对机体有严重伤害，影响机体正常代谢的不利因素，造成机体阴阳失衡，无论是来自外界还是来自体内，都称之为“毒”。针对慢性肾脏病，外感六淫、内伤七情、饮食不节、起居无常等因素所致正气亏虚，或毒阻血脉，或气虚血滞，久病入络，均可视为CKD之“毒邪”[7]。在CKD进程中所产生血瘀、水湿、痰浊等病理产物以及风邪等诱发因素，长期存在，会进一步造成肾脏的病理损伤，而这种病理损伤常导致结构性损伤，而被损伤的结构即是肾络。

2 毒邪致病特征具有临床差异性

尽管慢性肾脏病病程长、病情复杂，不同阶段病性、病位不同，但其发生发展及演变具有规律性，即皆以脏腑功能失调，正气亏虚，肾络虚损为基础，外感风邪之气入络，痰浊瘀毒互结，脉络气机郁滞[8]。

2.1 风伏肾络为病 “风为百病之长”，“风邪上受，首先犯肺”，故而风邪致病常以肺系症状为先。同时，兼夹他邪为患，且表虚则卫外不固，腠理疏松，风邪每易乘虚而袭。吴喜利等[18]指出，慢性肾小球疾病迁延反复，每因外感风邪而内外相招，同气相求。疾病常由风邪诱发，内有脏腑功能虚损，内外相因，致气血乖戾，三焦障碍，水谷精微外泄，湿浊水毒内壅，继而形成血瘀、湿热、湿浊之标实；标实又碍气化，以致虚虚实实之证。故而“风伏肾络”乃病位于肾络，病因为风邪内统之寒温、燥毒，随人体阴阳偏盛偏衰而发作成病，具穿透之能，引邪聚毒，伤于肾之膜原，伏于肾络[9]。

2.2 湿热为患肾络湿热为患，亦损肾络。或得于外感，或者食饮不节，水湿不化，郁久化热成毒而致。于表，湿毒外受，或阻碍气化，则气滞痰阻血瘀；或湿毒外受，化热伤络，则迫血妄行。于里，脾肾亏虚，湿毒泛溢，郁久则化热生瘀，形成瘀血、出血之证[10]。

2.3 痰浊郁阻肾络徐进秀等[11]指出痰浊系脏腑气血不和、津液代谢失常之产物，故痰浊本于气血，气血来源于水谷精微化生。故而痰浊郁阻，多以脾肾气虚、脾肾阳虚为主，标实以水湿浊痰，瘀毒互结为病[12]。津血同源，痰瘀相关，痰瘀互结，郁久腐化，久则凝聚成毒，形成痰瘀毒相互交结的病理局面。各种原因所致脏腑失调，水津不布，气血失运，聚成痰浊，痰性重浊黏滞，壅滞脉道，血行迟滞，而成瘀血，痰瘀毒互结，迁延不愈，反复发作，形成恶性循环。

2.4 瘀痹肾络为病牛丽娜等[13]認为，慢性肾脏病久治不愈，多有络病存在，久致肾络损伤，肾脏虚损，肾用失职，气化不利，气血运行不畅，血行迟滞而成瘀，津液输布失司，致肾络痹阻不通，脉络失养、水停成痰，气虚血瘀、痰瘀互结，相互影响，疾病进一步缠绵难愈，具有“久病入络”、“久病必瘀”之发展过程。

3 基于“毒损肾络”学说的临床证治

近年来，“毒损肾络”学说的临床应用取得了长足的进步，明确了肾络病证的核心特征及用药原则。中医药相关领域亦基于“毒损肾络”学说根据病因、不同阶段的CKD疾病制定了针对性中医治疗方案。

3.1 肾络病证的核心特征与用药原则由于肾络病证的核心病机系络脉病变由络气虚滞始动，渐进性由功能性向器质性进展，最终以络脉瘀阻则为结局[14]，而“毒损肾络”的核心表现以疼痛、麻痹、癥积、水肿、出血等为核心。基于肾络的系统性及肾病从络论治的治疗原则，临证当从整体出发，根据周身血瘀脉阻与肾内络瘀的各自特点与相互联系，灵活用药[15]。因此，其临床用药及配伍规律多体现下述特点，即针对风邪、痰浊、血瘀、水湿等病理因素，重视祛邪通络，“去菀陈莝”，多选用辛温通络、辛润通络、辛香通络、虫蚁搜络之品；同时合理扶正理虚、养脏和络，通过调理脏腑气血阴阳，气机升降出入，以助通络，宜选补气通络、辛甘通补、滋润通络等药物[16]。

3.2 专病治疗

3.2.1 慢性肾小球肾炎余立敏[17]认为毒损肾络与肾虚纠结系慢性肾小球肾炎蛋白尿、血尿迁延的主要原因，提出从“肾虚毒损”治疗慢性肾炎蛋白尿、血尿的观点。强调临床治疗除补肾益肾，尚应注意涤除火热、瘀血和湿浊所化之毒邪。对于毒邪的清除，提出合理使用解毒、攻毒及排毒药的治疗思路。解毒药以清热解毒药为主，如金银花、连翘、板兰根、蒲公英、紫花地丁、重楼、百花蛇舌草等。攻毒药以祛邪药中之重、猛之品。如清热泻火之黄芩、黄连、山栀、龙胆草等；化湿利水之苍术、厚朴、车前子、猪苓等；活血化瘀之桃仁、山甲、水蛭、土鳖虫、虻虫等。排毒药即如麻黄、大黄、车前子等，使邪有出路，从皮毛、二便而出。

3.2.2 糖尿病肾病董晗硕[18]总结名中医糖尿病肾病学术经验，指出“毒损肾络”系中医消渴病理论基础结合现代中西医学最新理论，针对临床治疗难点和重点提出的。基本病机为肾元亏虚，毒损肾络，病性本虚标实、气阴亏虚为本；痰湿、浊毒、瘀血等为标实之证。早期表现为气阴两虚，逐渐肾体虚损劳伤，肾用失司，气血俱伤，脉络瘀阻，湿浊瘀血内蕴化毒；毒邪是主要矛盾，贯穿消渴肾病始终。临床常以解毒通络保肾及解毒通络调肝法为主，[HJ2mm]辨证施治并佐以辛味药治疗。以大黄，黄芪，桑寄生，丹参，红花，泽兰等为常用药物。同时，重视病机变化，强调保肾为主，酌用山茱萸、枸杞子、覆盆子、金樱子、芡实、鹿角胶等滋阴补肾，收敛固涩；白茅根、黄芩、连翘、蒲公英等清解湿热，化浊解毒；水蛭、地龙、僵蚕等虫药以活血祛瘀、解毒通络。

3.2.3 狼疮性肾炎姜兆荣等[19]认为狼疮性肾炎的基本病机特点为本虚标实，本虚为气血阴阳，五脏亏虚，以肾为根本；标实多为血瘀、痰瘀、湿阻、浊毒内生等，病机核心是毒损肾络。针对狼疮性肾炎的临床特点，应重视肝肾阴虚、肾失封藏、毒损肾络病机，并以此病机为依据，确立补肾解毒通络法。但该治法并非惟一疗法，应结合中医辨证正确认识和理解毒邪在狼疮性肾炎的不同病机变化，随证治之以期提高临床诊疗水平。

3.2.4 乙型肝炎病毒相关性肾炎刘芳等[20]认为乙肝病毒具有强烈传染性，属于中医“毒”范畴，相当于“疫毒”、“湿热之毒”。肾病日久，肾络气血亏虚，气血运行无力，导致乙肝病毒湿热疫毒乘虚侵及肾络，导致肾络瘀阻、毒瘀互结，形成毒滞肾络之证。临床治疗多采取分期分阶段论治，如李甜甜[21]等认为，疾病早期多为初感湿热疫毒，热毒浸淫，治以清熱利湿解毒，同时兼顾疫毒易损肝肾，致络脉损伤瘀血内阻，配以凉血化瘀通络，方用茵陈蒿汤合大黄蛰虫丸加减。常用茵陈、青蒿、熟大黄、炒桅子、土鳖虫、水蛙、地龙、羚羊角粉、白芍、桃仁、柴胡、黄芩、牡丹皮等；中期，湿热留恋，瘀阻肾络，脾肾气虚，当标本兼治，补脾益肾，活血化瘀，清热利湿，常用黄芪、丹参、柴胡、炒白术、黄芩、补骨脂、益智仁、山药、鬼箭羽、熟大黄、山茱萸、白花蛇舌草等；稳定期，湿热毒邪已解，脾肾亏虚，当补脾益肾，常用菟丝子、韭菜子、炒白术、制附子、补骨脂、五味子、党参、鹿角霜、生黄芪、丹参、萹蓄、鬼箭羽等；晚期，失治误治或疾病进展，气血阴阳俱虚，浊毒内扰，肾失气化封藏，脾失运化，治以补益脾肾或阴阳双补，泻浊解毒，临床多用真武汤（脾肾阳虚）或济生肾气丸（阴阳俱虚）合苏叶黄连汤、加熟大黄、积壳、茯苓、槐花、竹茹、炙把叶等。

3.2.5 慢性肾衰竭及肾移植于敏等[22]基于“毒损肾络”病机理论，结合慢性肾衰竭微炎症状态的发生机制，理解 “毒邪”与微炎症的关系及慢性肾衰竭进程中的作用病机，指出慢性肾衰竭微炎症状态是毒损肾络的病理基础，微炎症状态与“毒随邪生、变由毒起、毒损肾络”观点相一致，治疗当从毒邪立论的思路与方法。张琳等[23]强调对于上述微炎症状态之解毒，凡能消除产生毒邪的原因，依靠脏腑功能化解毒邪，或通过扶助正气提高脏腑自身解毒功能，从而祛除毒邪。临床降逆泄浊可用苏叶黄连汤、吴茱萸汤、温脾汤加减；利尿泄浊常用五苓散、济生肾气丸加减；升清降浊则常用葛根、枳壳、荷叶、大黄、升麻、柴胡、桔梗、川牛膝等；和胃泄浊则以黄连温胆汤加减。同时兼顾脾胃调理，常用方如平胃散、藿朴夏苓汤、半夏泻心汤加减。对于中晚期慢性肾衰竭则遵循⑴荡涤肠胃，浊毒外排；⑵强调腑气通畅，以利气机升降；⑶积极防止浊毒窜扰，上乱神明；⑷和调气血，助运气化，以保肾排毒。同时，针对慢性肾衰竭常见并发症肾性贫血，亦提出着眼“毒瘀肾络为病”的中医诊疗观点，认为肾性贫血具有肾络失荣、肾络损伤、肾络瘀阻的特征，临床治法强调补脾益肾，解毒泄浊，气血双调，养血祛瘀诸法合理应用，并酌加血肉有情之品及虫蚁搜剔药物，以精血同补，消补兼施，并搜剔肾络伏邪，清除络中邪毒[24]。而在肾移植临床实践中，则可基于“毒损肾络”学说积极防治药物肾毒性，如王耀献等[25]针对环孢素A肾毒性防治，认为治疗当以通络解毒为法，采用传统中医辨证论治方法，使用复方如参麦、复方丹参合剂等，亦可单味中药如人工虫草、人参总皂苷、雷公藤多苷片、丹参酮II A等口服治疗。

4 “毒损肾络”相关基础研究

随着“毒损肾络”学说在学术理论、临床实践中所取得的进展为专业领域所认同。相关基础研究在数理分析、机制阐释等多方面亦逐步开展，方兴未艾。

4.1 信息挖掘分析研究牛丽娜[26]收集专业学术期刊1990年9月—2013年9月从络论治慢性肾脏病相关中医研究文献398 篇，按原发性肾小球肾炎、原发性肾病综合征、IgA 肾病、糖尿病肾病、慢性肾衰竭等5个具体疾病，对符合标准的临床类文献进行分类，建立Excel数据库，对从络论治上述5种疾病的常用药物进行频数分析。研究结果指出，从络论治原发性肾小球肾炎常用药物依次为茯苓、地龙、丹参、黄芪、川芎、乌梢蛇、车前子、水蛭、泽泻、白术；原发性肾病综合征常用药物依次为麻黄、茯苓、甘草、白术、生姜、川芎、泽泻、羌活、附子、山药；IgA 肾病常用药物依次为山萸肉、黄芪、熟地、丹皮、泽泻、山药、茯苓、丹参、白花蛇舌草、栀子；糖尿病肾病常用药物依次为茯苓、山萸肉、山药、黄芪、熟地、泽泻、丹皮、丹参、白术、当归；慢性肾衰竭常用药物依次为大黄、丹参、茯苓、黄芪、山药、泽泻、当归、白术、生地、山萸肉。李苹[27]以糖尿病肾病中医药数据库为平台，对100例糖尿病肾病患者病例资料进行相关数据系统地收集，利用SPSS软件进行数据挖掘，分析糖尿病肾病辨证规律、病因病机规律及临床用药规律。结果提示入选糖尿病肾病病例以脾肾气虚、毒瘀互结型和气阴两虚、毒瘀互结型居多，临床用药以黄芪、女贞子、川牛膝、水蛭、僵蚕、石韦、白茅根、公英等频率较高，多属补气、补阴、活血通络药及清热利湿类中药。

4.2 干预作用机制阐释

4.2.1 抑制肾脏微炎症状态奚悦[28]证实中药复方三黄糖肾康颗粒可有效改善糖尿病肾病患者临床症状及24 h尿微量蛋白排泄，但对肝肾功能无显著性影响。同期基于糖尿病肾病模型大鼠干预的机制阐释研究结果表明，三黄糖肾康颗粒对糖尿病肾病的防治机制可能与抑制NF-κB通路、MCP-1及其受体CCR2结合，实现微炎症状态调控具有密切关联。

4.2.2 干预固有细胞病变孙晓波[29]研究证实，中药复方益糖康可抑制糖尿病肾病大鼠24 h尿蛋白排泄，降低血肌酐及尿素氮水平。其作用机制与促进肾小球固有组成部分足细胞重要功能性蛋白nephrin 的表达，维持肾小球滤过屏障完整性及抑制VEGF过度表达，避免固有成分血管内皮细胞成管及血管新生所致的血管异常高通透性有关。

4.2.3 延缓肾脏纤维化进程张鹏凯[30]证实益肾解毒通络胶囊可改善糖尿病大鼠肾功能，减少24 h尿蛋白排泄，延缓肾脏病理改变进程，抑制肾脏肥大与高滤过状态，其作用机制与降低肾组织CTGF、FN表达，减轻肾脏细胞外基质过度积聚，进而延缓肾脏纤维化进程。依秋霞[31]亦证实复方益气解毒活络通过抑制TGF-β1表达，进而减缓肾小球硬化进程。

4.2.4 调控肾脏微血管新生生生[32]观察基于“毒损肾络”针对性复方益气解毒活络方对早期糖尿病肾病模型大鼠干预效应，研究结果表明，益气解毒活络方可有效降低早期糖尿病肾病模型大鼠血糖、糖化血红蛋白、尿微量白蛋白、血清β2-微球蛋白、尿素氮水平，改善肾脏病理变化，其作用机制与通过调控VEGF、Ang-2 及 Tie-2表达，抑制由VEGF介导的肾组织微血管新生、促进血管成熟、降低通透性有关。

5 小结

综上所述，近年來“毒损肾络”学说在理论探讨、临床应用及基础研究等方面均取得了长足进步，为后续基于“毒损肾络”学说防治慢性肾脏病的学术研究开展及临床应用拓展奠定了丰富的前期工作基础。但仍应看到，当前的“毒损肾络”学说体系，特别是慢性肾脏病领域的应用与研究仍有待进一步完善，如研究病种，多集中于糖尿病肾病，其研究领域及深度仍有待拓展平衡；学术研究内容，特别是基础研究领域仍待丰富，特别是机制阐释中信号通路干预调控仍有待深入。此外，随着“大数据”时代的到来及中医规范化的推广，基于先进数理研究方法，开展信息挖掘亦是今后完善“毒损肾络”学说体系的重要途径与手段。

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