慢性肾脏病胰岛素抵抗的发病机制、治疗策略及中药的干预作用

吴薇+杨晶晶++万毅刚+涂玥++石格++韩文贝++刘不悔++姚建

[摘要]肾脏是胰岛素的靶器官，具备丰富的胰岛素受体，其中，肾脏固有细胞，如肾小球足细胞、内皮细胞、系膜细胞以及肾小管、集合管上皮细胞都是胰岛素高度敏感的效应细胞，其结构和功能的异常与胰岛素及其受体活性密切相关。慢性肾脏病（chronic kidney disease，CKD）患者存在全身或肾组织胰岛素抵抗（insulin resistance，IR）。IR既是CKD致病因素，又是其进展的机制之一。CKD患者IR的致病因素包括全身性因素和存在于肌肉、脂肪细胞的局部因素；其发病机制涉及肾小球、近端肾小管、集合管以及相应的肾脏固有细胞，如足细胞、系膜细胞和肾小管、集合管上皮细胞。IR相关信号调控途径包括胰岛素受体底物（insulin receptor substrate，IRS）/磷脂酰肌醇3激酶（phosphatidylinositol3kinase，PI3K）/丝氨酸苏氨酸激酶（serinethreonine kinase，Akt）通路、单磷酸腺苷活化蛋白激酶（adenosine monophosphate activated protein kinase，AMPK）通路、葡萄糖转运蛋白4（glucose transporter4，GLUT4）通路、核因子（nuclear factor，NF）κB通路以及丝裂原活化蛋白激酶（mitogenactivated protein kinase，MAPK）通路等，其中，IRS1/PI3K/Akt2通路是肾小球足细胞IR的主要信号调控途径，干预其活性就可以改善足细胞损伤。临床上，一些经典的口服降糖药和利尿剂，如二甲双胍、罗格列酮、格列本脲、噻唑烷二酮、安体舒通等，还有一些单味中药的提取物，如黄芪多糖、槲皮素、葛根素、大黄素、小檗碱、姜黄素以及栀子苷等可以干预胰岛素及其受体活性以及IR相关信号调控途径，改善IR，缓解CKD进展。总之，基于CKD肾脏固有细胞IR信号调控途径的相关药理学研究是今后的发展方向之一。

[关键词]慢性肾脏病； 中药； 胰岛素抵抗； 发病机制； IRS1/PI3K/Akt2信号通路

肾脏是胰岛素（insulin）的靶器官，具备丰富的胰岛素受体，其中，肾脏固有细胞，如肾小球足细胞（podocyte）、内皮细胞、系膜细胞以及肾小管、集合管上皮细胞都是胰岛素高度敏感的效应细胞，其结构和功能的异常与胰岛素及其受体活性密切相关[1]。近年的研究表明，对于慢性肾脏病（chronic kidney disease，CKD）或相关疾病（高血压、糖尿病、肥胖等）的患者，其全身或肾组织存在胰岛素抵抗（insulin resistance，IR）[23]。经典的IR是指胰岛素外周靶组织对内源性或外源性胰岛素的敏感性和反应性降低，导致生理剂量的胰岛素产生低于正常的生理效应[4]。2005年，德国学者Becker等报道[5]，CKD 1期患者稳态模型胰岛素抵抗指数（homeostasis model assessment insulin resistance，HOMAIR）升高，存在IR，这就是所谓的“肾胰岛素抵抗综合征（renal insulinresistance syndrome，RIRs）”；2012年，美國学者Pham等报道[6]，4 680例非糖尿病性CKD患者的肾小球滤过率、空腹胰岛素以及胰岛素敏感指数有明显的相关性；2013年，我国学者Chen等报道[7]，即使是正常体重的2 142例非糖尿病性CKD人群，HOMAIR与肾小球滤过率也有明显的相关性；2015年，日本学者Hosoya等报道[8]，200例肾小球滤过率下降的非糖尿病性CKD 25期患者，其HOMAIR明显升高。因此，国内外的学者认为，IR既是CKD致病因素，又是其进展的机制之一。临床上，一些经典的口服降糖药和利尿剂，如二甲双胍、罗格列酮、格列本脲、噻唑烷二酮、安体舒通等[9]，还有一些单味中药的提取物，如黄芪多糖、槲皮素、葛根素、大黄素、小檗碱、姜黄素以及栀子苷等[10]可以干预胰岛素及其受体活性以及IR相关信号调控途径，改善IR，缓解CKD进展。

1慢性肾脏病IR的致病因素

CKD患者IR的致病因素包括全身性因素，如周围血循环中尿毒症毒素、活性维生素D3缺乏以及肾性贫血等。此外，CKD患者体内的炎性细胞因子，如肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor，TNF）α和白介素（interleukin，IL）6的过度产生也可以引起全身性IR[11]。

1985年，MacCaleb等借助尿毒症患者血清干预的大鼠脂肪细胞而发现血中胰岛素信号受到抑制，从而，证实尿毒症毒素与全身性IR之间存在联系[12]；近年，D′Apolito等发现，慢性肾衰竭模型鼠血清尿素通过介导胰岛素靶器官氧化产物的活性而引起全身性IR[13]；Koppe等报道[14]，血中蛋白结合型的尿毒症毒素pCresy1 sulfate（PCS）可能是CKD患者出现全身性IR的致病因素；作者用PCS干预小鼠，使其体内PCS达到人类CKD患者的同等水平，再予胰岛素刺激，观察全身性IR的程度；结果显示，经胰岛素刺激后的模型鼠肌肉组织中丝氨酸苏氨酸激酶（serinethreonine kinase，Akt）磷酸化水平低下，其原因与丝裂原活化蛋白激酶（mitogenactivated protein kinase，MAPK）家族的细胞外信号调节激酶（extracellular signalregalated kinase，ERK）磷酸化亢进有关。这些信号分子的变化规律在培养的肌肉细胞C2C12细胞株中也得到确认。Garland报道[15]，CKD 35期患者异常升高的HOMAIR与其血磷调节因子（fibroblast growth factor，FGF）23以及动脉钙化相关。日本学者Hosoya等发现200例伴有RIRs的CKD患者，其血清醛固酮浓度与HOMAIR水平相关，给予醛固酮拮抗剂（安体舒通）治疗，可以改善患者全身性IR。这些结果说明，CKD患者的血清醛固酮水平与全身性IR密切相关[8]。对于5/6肾切除的大鼠肾衰竭模型，给予安体舒通干预，也可以改善全身性IR，其机制可能与安体舒通抑制脂肪细胞胰岛素信号通路有关[8]。

在CKD患者IR的致病因素中还有局部因素。CKD患者的肌肉、脂肪细胞中会出现局部性IR。锌结合α2糖蛋白（zine α2glycoprotein，ZAG）是由脂肪组织合成、分泌的糖蛋白，可以作用于脂肪细胞而引起脂肪酸分解亢进和脂肪酸合成抑制。Pelletier等报道[16]，用肾衰竭患者的血清刺激5/6肾切除的大鼠和小鼠的脂肪细胞，模型鼠脂肪组织内ZAG表达上调，脂肪组织萎缩。即使在人类肾衰竭患者的脂肪组织内，其ZAG表达水平也明显升高。这说明ZAG可能是CKD患者脂肪组织局部性IR的致病因素。Thomas等发现，肌肉细胞膜上表达的信号调节蛋白（signal regulatory protein，SRP）α在肾衰竭小鼠的肌肉组织中表达亢进，其机制与胰岛素受体信号分子磷酸化过程被抑制有关[17]。这说明SRPα可能也是CKD模型鼠肌肉组织局部性IR的致病因素。

吴薇等：慢性肾脏病胰岛素抵抗的发病机制、治疗策略及中药的干预作用2慢性肾脏病IR的信号调控途径

CKD患者IR的发病机制及其信号调控途径涉及肾小球、近端肾小管、集合管以及相应的肾脏固有细胞，如足细胞、系膜细胞和肾小管、集合管上皮细胞等[18]。

21肾小球IR信号调控途径包括足细胞、内皮细胞和系膜细胞在内的肾小球固有细胞都是胰岛素的效应细胞，其中，足细胞是胰岛素高度敏感的细胞。研究表明，对于胰岛素受体敲除的小鼠，其足细胞凋亡亢进，足突融合，基底膜增厚，肾小球硬化和白蛋白尿明显加剧[19]。因此，胰岛素是维持足细胞结构和功能的必备激素。Hale等报道[20]，在生理状态下，胰岛素可调节足细胞血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）的表达，而VEGF在调节肾小球毛细血管襻结构和肾小球滤过功能上发挥着重要作用，因此，胰岛素是通过介导VEGF而调节肾小球功能的；在病理状态下，过多的胰岛素不仅会加剧CKD患者尿白蛋白漏出，而且，促进足细胞还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（nicotinamide adenine dinucleotide phosphate，NADPH）氧化酶高表达，导致足细胞氧化应激损伤[21]。这可能是CKD患者高胰岛素血症诱导足细胞IR的发病机制之一。

足细胞IR的信号调控途径还与胰岛素信号通路中去磷酸化酶Src homology2 domaincontaining phosphatase1（SHP1）有关。SHP1和胰岛素受体结合，抑制酪氨酸磷酸化，引起足细胞IR。Drapeau等发现，Akita小鼠足细胞SHP1表达亢进，在高血糖环境下，SHP1表达上调，这可能是糖尿病足细胞IR的发病机制之一[22]。此外，肾小球的炎症反应与足细胞IR的关系也受到关注。核苷酸结合寡聚化结构阈蛋白2（nucleotidebinding oligomerization domaincontaining 2，NOD2）作为自然免疫的胞内模式识别受体，可以识别细菌细胞壁上的胞壁酰二肽而诱导胞内免疫应答。研究表明，NOD2通过免疫机制介导肾小球损伤，引起肾功能下降。Du等發现，对于体外培养的足细胞，NOD2高度活化以及胰岛素受体下游的胰岛素受体底物1（insulin receptor substrate，IRS1）丝氨酸残基磷酸化亢进，可以导致胰岛素信号通路中酪氨酸残基磷酸化被抑制而出现IR；对于NOD2敲除的动物模型，无论是高脂喂养的小鼠，还是链脲佐菌素（streptozotocin，STZ）诱导的糖尿病小鼠，其足细胞损伤都能得到改善[23]。这说明足细胞IR的发病机制与NOD2及其基因表达密切相关。

据报道[24]，肾组织内胰岛素信号调控途径在受体后水平包括下述共同的关键步骤：胰岛素与靶细胞表面胰岛素受体结合，在酪氨酸蛋白激酶（tyrosine protein kinase，TPK）参与下，使IRS1磷酸化，进而，启动其下游的各条信号通路，如磷脂酰肌醇3激酶（phosphatidylinositol3kinase，PI3K）/Akt通路、MAPK通路、核因子（nuclear factor，NF）κB通路、葡萄糖转运蛋白4（glucose transporter 4，GLUT4）通路以及单磷酸腺苷活化蛋白激酶（adenosine monophosphate activated protein kinase，AMPK）通路等，其中，IRS1/PI3K/Akt2信号通路活性低下被认为是足细胞发生IR的重要环节之一[25]，因而，被国内外学者高度关注。具体而言，当足细胞外胰岛素信号通过胰岛素受体和IRS1传递到细胞内以后，磷酸化的IRS1激活PI3K，进一步将磷脂酰肌醇4，5二磷酸[phosphatidylinositol（4，5）bisphosphate，PIP2]转化成磷脂酰肌醇3，4，5三磷酸[phosphoinositide（3，4，5）triphosphate，PIP3]，PIP3再使其下游的Akt磷酸化。若上述信号转导途径受阻，尤其是关键信号分子（IRS1，PI3K，Akt）磷酸化水平降低就可造成IRS1/PI3K/Akt信号通路活性低下而促使足细胞发生IR[26]。更为重要的是，对于CKD动物模型而言，2013年，Canaud等发现Akt亚型——Akt2与足细胞损伤密切相关，Akt2敲除的小鼠会出现明显的蛋白尿、足突融合、足细胞凋亡以及nephrin表达下调[27]。也就是说，足细胞的结构和功能必须由胰岛素维持，若肾组织出现IR，其IRS1/PI3K/Akt2信号通路活性低下，尤其是Akt2磷酸化水平下降可以直接导致足细胞损伤（图1）。在细胞形态方面，表现为足细胞肥大，细胞骨架破坏，足突融合，足细胞凋亡、脱落等；在细胞功能方面，表现为足细胞间裂隙膜（slit diaphragm，SD）关键结构分子（nephrin，podocin，neph1，CD2AP等）表达下降和分布失衡。简言之，IRS1/PI3K/Akt2通路是CKD肾小球足细胞IR的主要信号调控途径，干预其活性就可以改善足细胞损伤。此外，对于系膜细胞而言，胰岛素也是通过激活IRS1/PI3K/Akt信号通路而促进系膜细胞增生或抑制其凋亡的[18]。

22近端肾小管IR信号调控途径在近端肾小管、髓袢上升粗段、远曲肾小管以及肾皮质集合管，胰岛素能直接促进

钠离子的重吸收。研究表明，近端肾小管、集合管上皮细胞也是胰岛素高度敏感的细胞。Tiwari等发现近端肾小管胰岛素特异性受体缺损的小鼠会出现轻度的耐糖量异常和IR，这种小鼠肾脏中的葡萄糖6磷酸酶（glucose6phosphatase，G6P）表达亢进而使葡萄糖生成过量[28]。对于近端肾小管上皮细胞而言，胰岛素诱导的信号通路不同于肾小球足细胞和系膜细胞，主要是指IRS2/PI3K引起Akt磷酸化的信号级联反应，也就是IRS2/PI3K/Akt信号调控途径[29]。此外，集合管上皮细胞也会出现类似的胰岛素受体变化和IR[30]。

3慢性肾脏病IR的治疗策略

研究表明，口服降糖药——噻唑烷二酮（thiazolidinedione，TZD）在临床上可以改善IR。ADOPT研究针对4 351例無药物治疗史的2型糖尿病患者，使用罗格列酮（rosiglitazone）或二甲双胍（metformin）或格列本脲（glyburide）分别进行干预，观察IR与CKD进展的关系以及药物的干预作用。结果表明，IR是CKD进展的因素之一；对于白蛋白尿的抑制作用，罗格列酮优于二甲双胍；对于肾小球滤过率的改善作用，罗格列酮优于格列本脲[9]。有关TZD药理研究的结果提示，TZD能够活化过氧化物酶体增殖物激活受体（peroxisome proliferator activated receptor，PPAR）γ，升高血中脂连素水平，改善组织IR[31]。Basturk等报道[32]，罗格列酮能够改善30例非糖尿病CKD患者HOMAIR和低下的TNFα水平。Samuelsson等将PPARα和PPARγ的双重激动剂——替格列扎（tesaglitazar）给予30例CKD患者；作者发现，替格列扎可以改善患者HOMAIR和异常升高的高密度脂蛋白和低水平的中性脂肪，但是，长期给药对患者心血管事件和肾脏生存率的影响尚不清楚[33]。此外，令人惊讶的是，盐皮质激素受体拮抗剂——安体舒通也可以改善25期CKD患者的IR[8]。

临床流行病学资料表明，CKD患者血中低下的维生素D（vitamin D，Vit D）水平与HOMAIR升高是相关的。因此，对于CKD患者，提倡补充Vit D。对于健康的老年人群，补充Vit D不仅可以抑制糖尿病的并发症，还可以改善接受血液透析的CKD患者胰岛素分泌水平和敏感性[34]。然而，与此相矛盾的是，Petchey等用Vit D制剂——胆骨化醇（cholecalciferol）干预CKD 34期患者6个月，其IR没有得到改善[35]。PieraHaces等联合使用25羟基VitD 和帕立骨化醇（paricalcitol）干预接受血液透析的CKD患者，其HOMAIR的水平也没有得到改善[35]。

胃饥饿素（ghrelin）是日本学者新近发现的消化道多肽，具有增强食欲、抗衰老、抗氧化以及保护脏器的作用。目前，针对慢性心力衰竭、慢性阻塞性肺病以及神经性食欲减退症患者正在进行胃饥饿素有效性和安全性的相关临床试验。初步结果表明，血中胃饥饿素水平与胰岛素敏感性呈正相关；对于接受血液透析的CKD患者，给予胃饥饿素（12 μg·kg-1）口服，1周后，患者的食欲和生活质量得到改善；对于非血液透析的CKD患者，无活性的胃饥饿素水平明显上升，相反，有活性的胃饥饿素水平明显低下[36]。此外，CKD患者的胃饥饿素水平与IR高度相关。给予胃饥饿素干预，不但能改善CKD患者IR相关的食欲减退，而且，可以提高CKD患者的生存率[37]。

4中药对IR相关信号通路的干预作用

研究表明，除外IRS/PI3K/Akt信号调控途径，在不同的组织或细胞中，IR相关信号通路还包括AMPK通路、GLUT4通路、NFκB通路以及MAPK通路等[18]。一些单味中药的提取物可以在体内外干预IR相关信号调控途径，改善不同组织或细胞的IR。

Huang等通过棕榈酸刺激血管内皮细胞而建立IR细胞模型，以葛根提取物——葛根素（puerarin）进行干预；结果显示，葛根素可以干预棕榈酸诱导的IRS1磷酸化，影响胰岛素信号通路活性，改善血管内皮细胞IR[38]。Hwang 等发现，葛根素还能够激活上皮细胞中PI3K/Akt和AMPK通路，促进胞内一氧化氮合成，改善IR[39]。此外，对于STZ诱导的C57BL/6糖尿病小鼠模型，葛根素可以激活PI3K/Akt通路，抑制胰岛β细胞凋亡，改善模型鼠IR[40]。Song等发现，对于高脂饮食诱导的C57BL/6J糖尿病小鼠，大黄提取物——大黄素（emodin）可以抑制线粒体呼吸链复合物Ⅰ表达，激活AMPK通路，改善肌肉和肝脏组织的IR[41]。Chen等发现，大黄素还能够激活胞内AMPK和PPARγ通路，促进脂联素聚集，改善脂肪细胞IR[42]。王会玲等选择12只6月龄雌性db/db糖尿病小鼠和6只同代同龄野生型小鼠，用黄连提取物——小檗碱（5 mg·kg-1·d -1）经腹腔注射干预6只模型鼠，其他6只模型鼠和6只野生型小鼠作为对照而接受同等体积生理盐水腹腔注射；干预21 d后，作者发现，小檗碱可使模型鼠HOMAIR得到改善，其作用机制与改善骨骼肌AMPK磷酸化水平，提高AMPK信号通路活性相关[43]。Na等发现，姜黄提取物——姜黄素（curcumin）能够干预肝激酶B1/AMPK信号通路，增加游离脂肪酸和葡萄糖的氧化分解，改善肌肉组织的IR[44]。Yekollu等发现，对于ob/ob小鼠，姜黄素能够抑制NFκB/RelA的结合，干预NFκB信号转导，改善肝脏和脂肪组织炎症相关性IR[45]。戚琛晔等采用胰岛素体外诱导培养法建立HepG2肝细胞IR模型，并且，以栀子提取物——栀子苷（geniposide）进行干预；作者发现，栀子苷通过调节胞内GLUT4蛋白的表达水平，增加HepG2肝细胞对外源性胰岛素的敏感性，改善肝细胞IR[46]。Zou等报道[47]，黄芪多糖（astragalus polysaccharides）可激活AMPK信号通路，增加肝糖原的合成和骨骼肌葡萄糖的转运，提高胰岛素敏感性，促进葡萄糖吸收，改善肝脏和骨骼肌IR。Mahmoud等报道[48]，槲皮素（quercetin）可通过降低TNFα和C反应蛋白水平而抑制NFκB信号通路活性，改善STZ诱导的糖尿病大鼠的IR。总之，单味中药提取物葛根素、大黄素、小檗碱、姜黄素、栀子苷、黄芪多糖以及槲皮素等通过不同的IR相关信号通路对组织或细胞IR产生一定的干预作用。尽管如此，基于CKD肾脏固有细胞IR信号调控途径的相关药理学研究还很匮乏。尤其需要强调的是，这些提取物对CKD患者IR的临床疗效还缺乏直接的证据。

综上所述，CKD患者IR的致病因素包括全身性因素和存在于肌肉、脂肪细胞的局部因素；其发病机制涉及肾小球、近端肾小管、集合管以及相应的肾脏固有细胞，如足细胞、系膜细胞和肾小管、集合管上皮细胞。IR相关信号调控途径包括IRS/PI3K/Akt通路、AMPK通路、GLUT4通路、NFκB通路以及MAPK通路等，其中，IRS1/PI3K/Akt2通路是肾小球足细胞IR的主要信号调控途径，干预其活性就可以改善足细胞损伤。临床上，一些经典的口服降糖药和利尿剂，如二甲双胍、罗格列酮、格列本脲、噻唑烷二酮、安体舒通等，还有一些单味中药的提取物，如黄芪多糖、槲皮素、葛根素、大黄素、小檗碱、姜黄素以及栀子苷等可以干预胰岛素及其受体活性以及IR相关信号调控途径，改善IR，缓解CKD进展。基于CKD肾脏固有细胞IR信号调控途径的相关药理学研究是今后的发展方向之一。笔者團队的前期研究表明，对于高脂饲料联合STZ诱导的糖尿病肾病（diabetic nephropathy，DN）模型鼠，其蛋白尿和IR相关指标明显异常，足细胞肥大，足突融合以及肾组织nephrin蛋白表达下调，此外，模型鼠肾组织内IRS1，PI3K，Akt2蛋白磷酸化水平异常；一定剂量的黄蜀葵花制剂——黄葵胶囊（Huangkui capsule，HKC）或胰岛素增敏剂——罗格列酮对IR和足细胞损伤都有改善作用，其机制与干预IRS1/PI3K/Akt2信号通路活性有关[49]。这一初步研究结果提示，对于DN模型鼠而言，IRS1/PI3K/Akt2信号通路既是IR的信号调控途径，也可能是HKC保护足细胞损伤的新靶点。此外，在肥胖状态下，巨噬细胞诱导的炎症反应是引发肝细胞IR的上游机制，抑制活性巨噬细胞所分泌的凝集素Galectin3可以减轻全身性IR[50]。据此，笔者推测，作为经典的中药领域的抗炎药物，HKC干预IR的靶点不仅在IR相关的信号分子上，还有可能是炎症相关的凝集素。

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