血小板分布宽度与呼吸系统疾病相关性的研究进展

阿斯姆古丽·如则麦麦提 姜鹏

血小板分布宽度（Platelet distribution width，PDW）用于反映血小板大小的变化，是血小板体积异质性的指标。PDW 的变化反映了炎症反应的增加和免疫功能的降低。近年来，大量研究发现，PDW 与慢性阻塞性肺疾病（Chronic obstructive pulmonary disease，COPD）、肺炎、肺癌、肺栓塞（Pulmonary embolism，PE）、肺动脉高压（Pulmonary arterial hypertension，PAH）、阻塞性睡眠呼吸暂停综合征（Obstructive sleep apnea syndrome，OSAS）等呼吸系统疾病密切相关。本研究综述了国内外有关PDW与呼吸系统疾病关系的研究，以期为临床工作提供帮助。

1 PDW 与 COPD

COPD 是以不可逆气流受限为特征的一种异质性疾病，因存在合并症而经常被误诊。COPD 的潜在机制包括蛋白酶-抗蛋白酶失衡、氧化应激和慢性炎症。COPD 患者开始表现出肺循环阻力增加、血管内膜功能异常、血管纤维化的发生以及肺循环结构的重塑，从而导致PAH 并进一步诱发慢性肺源性心脏病。平均血小板体积和PDW 被认为是血小板活化的标志物，通常在具有血栓形成和动脉粥样硬化风险的患者中增加[1]。因此，为正确指导临床治疗，对被诊断为COPD、肺心病以及COPD 合并肺心病的患者进行适当的生化指标筛查至关重要。

Makhlouf 等[2]的一项针对119 例COPD 患者的研究表明，PDW 升高与稳定期COPD 患者的呼吸功能恶化和生存率降低有关。Kalemci 等[1]在一项研究中观察到PDW 随着COPD 严重程度的增加而增加，且不受年龄的影响，并认为这种变化与血栓及感染发生风险的增加有关。Guo 等[3]的一项研究表明，血小板活化有助于发现血栓的形成，肺动脉血栓形成是导致COPD 合并肺心病患者死亡的主要因素，并表示PDW 在肺心病组、COPD 组和对照组中呈下降趋势，肺心病组PDW 值最高，血栓发生风险增加。综上所述，PDW 与COPD 患者病情严重程度独立相关，而且不受基线特征的影响。

2 PDW 与肺炎

PDW 作为广泛应用的血小板活化标志物有助于识别术后肺炎的发生。Xie 等[4]的一项回顾性队列研究共纳入A 型主动脉夹层患者210 例，研究结果显示，术后肺炎发生率为25.24%，调整混杂因素后，PDW 与术后肺部感染的发生呈正相关（OR：1.07，95%CI：1.02～1.13，P<0.05）。总之，高PDW 是A 型主动脉夹层患者术后发生肺炎的独立危险因素，故可以认为术前检测PDW 有助于识别术后肺炎高风险的A 型主动脉夹层患者。

2019 年12 月新型冠状病毒肺炎（COVID-19）开始在全球蔓延，给人类健康带来严重威胁[5]。截至2022 年3 月21 日，全球已有超过4.69 亿例COVID-19 确诊病例，超过607 万人死亡[6]。血小板被细胞因子激活，并通过合成促炎细胞因子在炎症中起关键作用，导致白细胞迁移并与内皮细胞结合。PDW 表示血小板大小分布范围，高PDW 是由于血小板破坏伴随着未成熟血小板的产生，大血小板反应性更强，因为大血小板颗粒含量比小的血小板致密，有助于合成更多的细胞因子和血栓素A2，因此，COVID-19 遇到的细胞因子风暴是导致PDW显著上升的主要原因[7]。Wang 等[8]发现，与入院时相比，轻度COVID-19 患者出院时PDW 更高，并且PDW 对轻度COVID-19 患者具有潜在的诊断价值。实验室测试表明，高达30%的COVID-19 住院患者出现高凝状态，并发生血栓，血小板在动脉和静脉血栓形成中起着核心作用，血小板与病毒的相互作用是通过促进病毒感染期间的炎症和促凝状态，导致血栓风险的增加。由于COVID-19 患者合并败血症的风险增加，血小板的产生也随之增加，新的未成熟血小板进入循环导致PDW 升高，故PDW 的升高与COVID-19 患者死亡率升高显著相关[9]。血栓形成被认为是重症COVID-19 患者发生急性呼吸窘迫综合征（Acute respiratory distress syndrome，ARDS）的主要机制。ARDS 是重症监护病房中常见的高死亡率综合征，随着COVID-19患者病情的恶化，并发ARDS 的风险增加，因为血小板不仅被病毒本身激活，而且还参与血栓形成，止血反应性较高的大血小板从细胞内颗粒中产生更多的活性物质，这与血栓并发症有关。PDW 是ARDS 的良好预后指标，当PDW 与D-二聚体联合应用并作为D-PDWf 指数呈现时，可以提高评估ARDS 患者预后的特异性和敏感性，D-PDWf 指数可能有助于在早期干预时提供证据[10]。Yovchevska等[11]纳入493 例重症COVID-19 患者行回顾性研究，结果表明，并发ARDS 和未并发ARDS 患者之间的PDW 差异显著，分别为（15.10±2.08）fl 和（12.94±2.12）fl。PDW、D-二聚体的ROC 曲线下面积分别为0.768 和0.777，而D-PDWf 指数ROC曲线下面积为0.874。总之，PDW 是COVID-19 患者后续合并ARDS 的重要预测参数，PDW 不仅参与机体的止血和凝血功能，还在先天免疫和炎症反应中起重要作用。

3 PDW 与 OSAS

OSAS 指睡眠期间反复出现的上呼吸道部分或完全阻塞[12]。OSAS 涉及上气道的全部或部分塌陷，导致睡眠期间短暂和反复呼吸中断，从而导致间歇性缺氧、高碳酸血症等。据报道，肥胖、年龄和性别可能是OSAS 最重要的3 个危险因素。随着年龄的增长，OSAS 患病率、相关合并症的发生和表型、表现有很大的差异。成人的患病率为9%～38%（男性为13%～33%，女性为6%～19%），老年人的患病率>50%[13]。OSAS 和COPD 现在都被认为会增加全身炎症反应，而慢性炎症和缺氧可能诱发血小板活化。已有研究发现炎症会诱导血小板活化，导致更大的心血管事件发生风险，Bülbül 等[14]发现，区分OSAS 患者和非OSAS 患者的PDW 最佳临界值为16.62（敏感度为57.8%，特异性为58.1%，P=0.042）。总之，COPD 和OSAS 患者都易出现血小板活化的增加，因此血栓形成的风险更高。OSAS和COPD 重叠的患者可能携带更高的血栓形成风险。OSAS 和COPD 重叠的患者共同点可能是促炎细胞因子的分泌增加，或者在血小板活化中起重要作用的黏附分子的表达。血小板活化（由血小板平均体积和PDW 表示）应作为OSAS、COPD 重叠患者未来潜在心血管疾病的指标。鉴于PDW 检测方法的简单性和相对小的成本，这些血小板指数可能有助于及时识别高危患者，建议进行大规模研究进一步评估和识别血管危险因素。

4 PDW 与 PE

PE 是全球范围内死亡的第三大常见病因，一般见于脑卒中、心肌梗死之后。除了PE 严重程度指数等风险分层工具外，最近还提出了3、4 个易获得的血液参数作为临床结局的预测指标。Günay等[15]研究表明，血小板平均体积和PDW 可用于确定PE 患者肺血管床阻塞的严重程度。血小板的活化引起形态变化，包括伪足形成，伪足形成可增强血小板黏附和血小板之间的凝聚力，而活化的伪足形成使得PDW 增加。PDW 与PE 患者的生存率以及高凝状态有关。Wang 等[16]的一项研究将血小板衍生微粒、D-二聚体、PDW、P-选择素应用于PE 的诊断。结果显示，血小板衍生微粒、D-二聚体、PDW、P-选择素联合对诊断PE 的灵敏度为88.24%、特异性为91.18%、准确率为89.71%。总之，血小板衍生微粒、D-二聚体、PDW 和P-选择素是一种新的非侵入性诊断PE 的生化指标，且这些指标具有高灵敏度和特异性，故可以开展大规模的研究。

5 PDW 与 PAH

根据血流动力学,PAH 分为轻、中、重度。据报道，PDW 除了作为血小板活化的标志外，还有助于预测与先天性心脏病相关的PAH 疾病的严重程度[17]。Wang 等[18]探讨了PDW 在预测严重PAH患者生存率方面的价值，结果显示，PDW 是评估血小板功能的一个方便检测的指标，其反映了血小板的生成率和活化，并发现PDW 与PAH 患者疾病的严重程度有关，但是不能预测PAH 的预后。此外，PAH 患者常处于缺氧状态，而且更易合并感染，缺氧性肺血管收缩以及炎症导致的肺血管重塑是导致血管正常形态学改变的重要因素，包括血小板大小的改变，进一步引发微创伤和血小板活化，故PAH 患者高水平PDW 与全因死亡风险之间存在独立相关性。总之，PDW 是评估血小板功能和活性的重要标志物，且易于获得。较大的血小板比较小的血小板更活跃，可能导致血栓形成，而血栓形成与PAH 的发病机制有关。PAH 的发病机制复杂，包括血管重塑、血管收缩、炎症和微血栓形成。此外，PAH 患者的全身性炎性细胞因子升高可能会影响巨核细胞生成，并导致血小板更大、反应性更强，因此血小板活化指数增加，PAH 患者的PDW 也显著升高。PDW 与患者生存率的相关性可能与高凝状态有关，重度PAH 患者高水平PDW 会增加患者死亡风险。

6 PDW 与肺癌

肺癌是全球最常见的恶性肿瘤，根据世界卫生组织的统计，西太平洋区域肺癌发病率最高，欧洲位居第二。肺癌在初始阶段是无症状的，确诊时一般已是进展阶段。虽然手术技术有了进步，新一代抗肿瘤药物也广泛应用，但肺癌患者的预后仍然很差[19]。因为炎症过程可以刺激细胞血管生成，这可能是肿瘤进展的诱因之一。Şahin 等[20]研究发现，肺癌患者的血小板相关指标比对照组的变化更为显著，PDW 是血小板大小变化的参数，高PDW 水平是活化血小板生成的标志，故PDW 已被证实参与了癌症的发展和转移。Liu 等[21]在一项研究中发现PDW 具有较高的预后价值，结果显示PDW>12.65fl 的患者无病生存期（DFS）和总生存期（OS）均明显长于PDW ≤12.65fl 的患者。多因素分析显示，PDW 是DFS 和OS 的独立预后因素。术前PDW 联合TNM 分期对非小细胞肺癌患者预后的评估能力较好。Łochowski 等[22]研究发现，PDW的AUC 值为0.488（95%CI：0.429～0.547，P=0.689），PDW 的最佳限值为11.9fl（P=0.0002），与患者生存率之间存在一定的关系。

胸腔积液是由胸膜腔内液体的产生和吸收之间的不平衡引起，是对癌症、感染或炎症等全身性疾病的常见并发症。大多数恶性胸腔积液继发于来自其他部位的肿瘤胸膜转移，腺癌是最常见的细胞类型，并已被证实为胸腔积液常见病因[23]。PDW被证明有助于诊断一系列血管、炎症、代谢和恶病质等疾病。Korniluk 等[24]研究结果表明，肺腺癌相关的恶性胸腔积液患者PDW 较高，PDW 的升高与肺腺癌相关恶性胸腔积液的可疑度增加相关。肿瘤细胞和血小板的相互作用是血源性转移性成功播散的先决条件。Goksel 等[25]报道，与健康对照组相比，肺癌患者的PDW 显著增高，PDW 较高的患者更可能被诊断为肺腺癌相关恶性胸腔积液，这揭示了PDW 在肺癌中的潜在诊断和预后价值。

综上所述，PDW 与呼吸系统疾病密切相关，但其机制还不能完全确定，可能与氧化及抗氧化失衡、氧化应激、炎症反应、缺氧和高碳酸血症等因素有关，但仍需大量研究加以证实。PDW 具有经济、方便检测等特点，有望在呼吸系统某些疾病的诊断、病情严重程度判断、治疗效果的预测及预后等方面起到一定的参考作用。