肠道微循环与肠道相关疾病关系的研究进展

付孙静 姚玉龙 许梦婷 刘明明

微循环是由微动脉、毛细血管和微静脉构成的血管系统，可为人体器官和组织新陈代谢提供物质交换和能量传递场所，参与维持器官和组织正常生理功能。肠道微循环功能紊乱可影响肠道的消化吸收和屏障功能，引起机体代谢紊乱。近年来的研究表明，肠道微循环功能障碍参与了肠道炎性疾病的发生和发展。本文就肠道微循环功能障碍的共性病理机制、肠道微循环功能障碍与肠道相关疾病的关系，以及靶向肠道微循环的治疗策略作一综述，为临床实践提供参考依据。

1 肠道微循环概述

肠道是一个高度血管化器官，肠壁自内向外依次为黏膜、黏膜下层、肌层和浆膜。生理状态下，肠道接收20%～25%心输出量的血流供应；静息状态下，约75%血流分布在黏膜层，为肠绒毛、肠上皮细胞提供营养[1]。肠系膜上动脉分支穿过肌层至黏膜下层，依次形成一至三级微动脉进入黏膜直至绒毛顶端，形成网状毛细血管，经毛细血管后静脉进入黏膜下层集合静脉，汇入肠系膜上静脉。肠道微循环负责氧气、营养物质和代谢产物的输送，对肠道的营养物质吸收、分泌和免疫调节功能的维持至关重要[2]。

2 肠道微循环功能障碍的共性病理机制

肠道微循环功能障碍的特点是微血管收缩、舒张异常导致血流灌注不足，涉及肠道微血管内皮细胞功能障碍、微循环血流灌注调节障碍、免疫炎性反应失衡等共性病理机制。

2.1 微血管内皮细胞功能障碍

微血管内皮细胞是肠道微血管的主要组成细胞，其功能障碍可先于结肠炎等肠道疾病病理特征出现[3]。肠道慢性炎性反应区域内微血管内皮细胞功能障碍与过度氧化应激有关，包括微血管内皮细胞紧密连接被破坏、完整性丧失伴肠黏膜水肿、红细胞外渗、局灶性微动脉及微静脉内皮细胞坏死等病理特征。肠道微血管内皮细胞中血管内皮生长因子-磷脂酰肌醇3 激酶/蛋白激酶B-内皮型一氧化氮合酶（VEGF-PI3K/Akt-eNOS）信号通路异常会抑制一氧化氮（NO）合成，导致肠黏膜微循环血流灌注减少[4]。1-磷酸鞘氨醇受体2/Ras 同源基因家族成员A/Rho 相关卷曲螺旋形成蛋白激酶1（S1PR2/RhoA/ROCK1）信号通路可通过诱导肠道微血管内皮细胞屏障损伤和M1 巨噬细胞极化，促进炎症性肠病（IBD）等肠道疾病的发生[5]。此外，肠道微血管内皮细胞功能障碍时，可通过Toll 样受体和NOD 样受体依赖方式促进肠道微血管生成[6]，增大黏膜微血管网络面积使其更适合募集免疫细胞，从而介导肠道持续性炎性反应。

2.2 微循环血流灌注调节障碍

除肠道神经系统、胃肠激素、肠肽，以及旁分泌和自分泌的神经体液调节机制外，肠道微循环血流灌注还受舒张和收缩血管活性物质调节。代谢、氧分压、pH 等均可影响血管扩张因子NO 和前列环素，以及血管收缩因子内皮素-1（ET-1）的分泌。血管收缩因子和血管扩张因子之间存在动态平衡，肠道微血管内皮细胞功能障碍推动收缩因子和舒张因子之间的动态平衡向收缩因子倾斜，导致肠黏膜缺血及肠组织损伤。多种病理因素导致机体灌注压降低时，肠道微循环血流灌注速度下降，微血管床开放，微血管内皮细胞释放大量微血管活性调控因子。上述肠道微循环低灌注状态在平均动脉压等大循环指标恢复正常后仍然存在，从侧面证实了肠道微循环病理机制的重要性[7]。

2.3 免疫炎性反应失衡

细菌内毒素（LPS）等因素导致的肠道微循环炎性反应可介导中性粒细胞活化，分泌多种炎性介质和活性氧，引起瀑布式炎性级联反应，损伤肠道微血管内皮细胞，使血管细胞黏附分子-1（VCAM-1）、单核细胞趋化蛋白-1 等表达上调，招募大量免疫炎性细胞聚集并黏附于微血管内皮细胞，同时促进血小板活化，导致肠道微血管中大量微血栓形成，进而损伤肠上皮细胞。此外，免疫炎性反应失衡可促使微血管内皮细胞肌球蛋白轻链磷酸化，细胞骨架肌动蛋白微丝收缩，微血管内皮细胞收缩，从而使肠道微血管通透性增高。肠道微血管内外渗透压差可使微血管受到压迫，从而加剧微血管管腔狭窄，加重肠黏膜缺血、缺氧程度。

3 肠道微循环功能障碍与肠道相关疾病

3.1 IBD

IBD 包括克罗恩病 （CD）和溃疡性结肠炎（UC），其临床特征为难治性炎性溃疡和肠道损伤，典型微循环病理特征为过度炎性反应刺激引发凝血级联反应，导致微血栓形成[8]。肠黏膜缺氧、缺血使IBD 的发病机制进一步复杂化，炎性反应与肠道微血管内微血栓大量形成的恶性循环促使IBD 进展。此外，IBD 患者结肠微血管功能障碍和微血管内皮细胞屏障损伤导致结肠组织血流灌注不足，肠黏膜溃疡愈合不良。炎性组织中微血管内皮细胞与白细胞间的黏附显著增多，初始免疫细胞群募集至肠道微血管，形成富含抗原的环境，促进肠道发生免疫炎性反应。IBD 患者微动脉扩张能力减弱，进一步导致肠黏膜血流灌注不足[9]。肠道炎性反应上调VEGF、成纤维细胞生长因子（FGF）等血管生长因子和缺氧诱导因子-1α（HIF-1α）信号通路表达，促进微血管新生和重塑，招募更多的免疫炎性细胞，导致IBD 患者肠黏膜溃疡和损伤迁延不愈。

3.2 坏死性小肠结肠炎

坏死性小肠结肠炎（NEC）是一种以肠道缺血、炎性反应和肠道微循环功能紊乱导致严重肠坏死为特征的新生儿肠道炎性疾病，其发病机制尚未明确，与早产儿出生后肠道血流灌注迅速增多、肠道微循环调节系统尚未成熟导致ET-1/NO 介导的微血管收缩-舒张失衡有关[10]。产后应激和配方奶喂养易破坏肠道微血管内皮细胞功能，表现为微动脉血管收缩、毛细血管灌注不足、肠黏膜内皮细胞屏障功能破坏，以及毛细血管后微静脉炎性细胞浸润和激活等。此外，胎盘血管阻塞性病变或严重先天性心血管畸形等导致的缺血、缺氧也可通过损伤肠道微血管内皮细胞导致肠道微循环功能障碍，诱发NEC[11-12]。远程缺血调理通过NO 和硫化氢介导的微血管舒张使肠道微循环血流灌注增多，在NEC早期可减轻肠道损伤并延长患者生存期，这提示肠道微循环参与了NEC 的发病机制[13]。

4 靶向肠道微循环的治疗策略

目前应用于IBD 等疾病的临床治疗药物仍然存在局限性，如需持久用药、缓解率不佳等。以肠道微血管通透性、微血管内皮细胞功能、微循环免疫炎性反应等肠道微循环层面为切入点的干预手段有望为临床治疗肠道相关疾病提供新的候选策略。

4.1 干细胞与免疫抑制剂

骨髓干细胞移植分化的肠道微血管内皮细胞通过分泌细胞因子，参与调节肠上皮细胞增殖、分化和黏膜保护，以及促进伤口愈合、协助水和电解质运输、促进细胞外基质代谢和基底膜生长的过程，并可通过修复IBD 模型小鼠受损的肠道微循环而促进肠上皮细胞再生[14]。纳塔利珠单抗和维多利珠单抗可结合整合素α4 以抑制白细胞黏附和迁移，对常规治疗失败的中重度CD 活跃期患者有一定的疗效[15-16]。英夫利昔单抗通过破坏TNF-α依赖性VEGF-A 介导的、由炎性反应诱导的血管生成，从而抑制黏膜炎性反应[17]。研究表明，接受英夫利昔单抗治疗的CD 患者的肠道微血管内皮细胞中VCAM-1 和CD40 的表达下调。抑制高迁移率族蛋白B1 表达可上调eNOS 表达，从而升高NO水平，减少氧自由基生成，增加肠道微循环血流灌注，最终减轻NEC 患者的肠道损伤[18]。

4.2 小分子药物和生物医学工程

褪黑素通过抗氧化及清除活性氧等机制，调控免疫细胞募集，减少肠道微血管中微血栓的形成[19]。烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD+）前体烟酰胺核苷可通过NAD+/沉默信息调节因子1（SIRT1）/eNOS 信号通路促进eNOS 活化和NO 生成，使肠道微血管内皮细胞免受氧化损伤，从而改善NEC应激后肠道微循环血流灌注[20]。L-精氨酸是NO的合成底物，可通过促进微血管内皮细胞生成NO并纠正NO/ET-1 失衡，改善小肠绒毛微血管的血流动力学，增加肠道微循环血流灌注[21]。谷氨酰胺除通过合成谷胱甘肽发挥肠道微循环抗炎、抗氧化等作用外，还可通过热休克蛋白抑制微血管内皮细胞凋亡，促进肠道微血管扩张。此外，肠腔注射外源性胰岛素样生长因子Ⅰ（IGF-Ⅰ）可上调肠组织中VEGF 蛋白表达，促进肠道微血管内皮细胞增殖和微血管生成，减轻NEC 模型小鼠的肠道损伤[22]。新型HIF 脯氨酰羟化酶抑制剂CG-598能稳定肠组织中的HIF-1α，并增强肠道屏障功能，从而调控IBD 患者的肠道炎性反应[23]。肝素结合表皮生长因子可通过抑制微动脉收缩、微血管内皮细胞凋亡及微血管炎性反应与中性粒细胞-内皮细胞异常相互作用，降低微血管阻力，改善微循环血流灌注，降低肠道损伤严重程度。通过银离子介导的、金属配体与巯基功能化血清白蛋白和肝素交联合成的、具有抗微血栓和抗炎作用的蛋白水凝胶，可有效抑制IBD 患者肠道炎性微血栓形成，降低出血风险[24]。另有研究表明，通过AAV8-TBG搭载核心元件对UC 的多个靶基因（TNF-α、B7-1和整合素α4）同时干预，其治疗效果优于单独靶向TNF-α基因的英夫利昔单抗[25]。

4.3 中药制剂

木犀草素（3, 4, 5, 7-四羟基黄酮）是一种具有微血管保护作用的类黄酮[26]，可抑制细菌LPS 诱导的白细胞与微血管内皮细胞间的黏附，使肠道微循环血流灌注增多[27]。小檗碱、白头翁素等可引起肠道微血管内皮细胞分泌NO 增多，促进肠道微血管舒张。益气活血解毒法 （益气复脉注射液等）可通过减少血小板、中性粒细胞向炎性反应部位聚集，抑制黏附分子表达，减少白细胞与微血管内皮细胞间的黏附，从而减轻黏膜局部炎性浸润，改善肠道微循环高凝状态，缓解黏膜和黏膜下水肿，促进UC 患者溃疡愈合[28]。三七、附子、干姜等中药可通过促进微血管生成，改善UC 患者肠黏膜微循环功能障碍，缓解结肠组织缺氧，抑制氧化应激和免疫炎性反应。

5 小结与展望

肠道微循环对维持肠道正常生理功能至关重要，其结构和功能障碍是NEC、IBD 等肠道疾病的共性病理机制之一。肠道微血管内皮细胞功能障碍、微血管收缩-舒张失衡及免疫炎性反应失衡促进了肠道疾病的发生和发展。靶向肠道微循环的小分子药物、中药制剂、免疫抑制剂和干细胞等可通过改善肠道微血管通透性，调节微血管收缩-舒张平衡，保护肠道微血管内皮细胞功能，抑制肠道微循环局部炎性反应等，为肠道疾病的治疗提供新的候选策略。值得注意的是，上述基于微循环的治疗策略证据多来源于动物实验或小样本临床观察性研究，今后仍需开展临床多中心、大样本、前瞻性队列研究，以探索其在上述肠道疾病的临床治疗和预防中的转化医学价值。