基于E-PRE-DELIRIC 风险分层模型的谵妄管理模式在重症监护病房应用的有效性及预测性能研究

曹烨君，张明珠，潘国俊，范秀丽，祖元元，杨剑税常州市第四人民医院药事科，江苏 常州 000；山东省立第三医院药学部，山东 济南 00；徐州医科大学江苏省新药研究与临床药学重点实验室，江苏 徐州 00；常州市第四人民医院重症医学科，江苏 常州 000；常州市第四人民医院院感科，江苏 常州 000

谵妄是重症监护病房(intensive care unit，ICU)患者常见的并发症，发生率高达35% ~ 87%；是一种急性或亚急性起病的注意障碍和意识障碍，并伴其他认知障碍；可显著增加ICU 住院时间，增加病死率[1-2]。多项研究显示谵妄是ICU 病死率的独立风险因子，是预后不佳的危险因素[3-5]。谵妄可分5 个亚型，活动亢进型及混合型谵妄较易发现，迁延型相对少见，活动抑制型及亚综合征型易漏诊并缺乏相关药物治疗，病死率也显著增加[2,6]。其中，亚综合征型谵妄是介于正常意识与谵妄之间的过渡状态，早期识别和干预亚综合型谵妄，可降低其进展为谵妄的风险[7]。当前临床对谵妄的处置主要包括睡眠管理、处理容量不足等等非药物治疗，以及抗精神病药物如氟哌啶醇、奥氮平等对症处置[2,7]。鉴于ICU 谵妄较高的发生率和严重的危害性，对ICU 患者实行早期风险筛查，防控谵妄的发生尤为重要。准确评估是谵妄诊断的前提[7]，当前临床常用的谵妄评估为ICU患者意识模糊评估法(The Confusion Assessment Method for The Intensive Care Unit，CAM-ICU)，无法实现对亚综合型谵妄的有效识别。镇静药物的大量使用是谵妄发生的重要危险因素，研究显示临床药师参与的镇静、镇痛、谵妄管理策略可显著缩短住ICU 时间和住院时间[7]。而风险预测模型作为一种科学的统计评估方法，对评估和早期识别谵妄高危人群具有重要意义。为降低急重症患者谵妄发生率，本研究采用E-PRE-DELIRIC 谵妄早期风险预估分层模型[8-9]，临床药师加入ICU团队，通过谵妄早期风险分级评估筛查，对中高风险患者重点实施药学监护防控；并改进谵妄评估工具，采用CAM-ICU 与重症监护谵妄筛查量表(intensive care delirium screening checklist，ICDSC)联合评估的方法，提高对亚综合型谵妄的早期筛查识别和干预的效果。

对象与方法

1 研究对象 常州市第四人民医院ICU 病区2019年6 月 - 2021 年12 月收治、经治的患者。入选标准：(1) 年龄＞18 岁；(2) ICU 住 院时间≥24 h；(3)住院时间＞3 d。排除标准：(1)无法可靠地评估谵妄(如持续昏迷者)；(2) 有药物、毒物成瘾史；(3) 精神疾病；(4) 严重的听觉或视觉障碍；(5)入组前已诊断为谵妄。诊断标准：采用DSM-Ⅴ谵妄诊断标准[1]，符合5 项可以诊断为谵妄。按医疗组分组自然入组，分为对照组和干预组。共入组患者212 例，其中对照组105 例，干预组107 例。本研究经常州市第四人民医院医学伦理委员会伦理审查批准(编号：2019-SY-006)，已获患者知情同意。

2 分组及处置 对照组：由ICU 医护根据临床诊疗指南常规进行谵妄管理，采用CAM-ICU 评估表对患者每日进行谵妄评估，根据评估结果进行灯光、噪声管理，改善患者睡眠质量，早期活动等。干预组：组建临床药师参与的多学科谵妄管理团队，除开展常规谵妄管理措施外，采用CAMICU 评估表与ICDSC 联合评估的方法，细化评估内容，早期发现亚综合型谵妄并及早进行有效干预；采用E-PRE-DELIRIC 谵妄早期风险预估分层模型，对干预组患者开展早期风险筛查，分层管控，主要包括对镇痛、镇静方案等用药方案的重点药学监护，减少和避免因镇痛不足或镇静用药过度导致的谵妄风险。

3 基于E-PRE-DELIRIC 早期风险预估分层模型的谵妄管理模式构建 谵妄早期风险预估分层模型的主要支点为九大谵妄早期风险分层及各分层项目的定量框架，其核心为E-PRE-DELIRIC 计算公式：谵妄风险 = 1/[1 + EXP-∑(AiXi)]= 1/{1 + EXP-[-3.907 + 0.025 × (年龄) + 0.878 × (既往有认知功能障碍史) + 0.505 × (酗酒史) + X.XXX × (治疗经历) + 0.612 × (入院紧急)-0.006 × (入ICU 时的MAP值) + 0.283 × (使用皮质类固醇) + 0.982 × (有呼吸衰竭) + 0.018 × (入ICU 时的BUN 值mmol/L)] }[8-9]。注1：EXP 为自然对数的底=2.718；公式中EXP 的指数项以常态描述，不缩为上标以利观读。

注2：X.XXX × (治疗经历) 取下述任一乘积项：0.000 × (手术史)或0.370 × (医疗史)或1.219 ×(创伤史) 或0.504 × (神经内科或神经外科病史)。

研究者通过电子病历系统采集患者的谵妄早期风险指标(9 项)，计算谵妄风险率：非常低(0 ~10%)，低(10% ~ 20%)，中等风险(20% ~ 35%)，高风险(＞35%)。

镇痛用药方案的监护和管控：采用重症监护患者疼痛评估表(Critical Care Pain Observation Tool，CPOT)对患者进行每日两次的动态疼痛评估，避免镇痛不足，同时纠正干预组布托啡诺、地佐辛注射液等ICU 常用镇痛药物微泵泵入浓度过高、时间过长的问题，减少撤药反应导致的谵妄[7]。镇静用药方案的监护和管控：采用Richmond 躁动-镇静评分表(Richmond Agitation-Sedation Scale，RASS)对患者进行每日两次的动态评估，深度镇静患者实施每日唤醒；同时对咪达唑仑、丙泊酚等可能引起睡眠结构改变的镇静用药的使用情况进行监护，避免过度镇静导致谵妄风险增高，推荐采用右美托咪定等对谵妄有一定预防作用的镇静药物[7]。见图1。

图1 基于E-PRE-DELIRIC 谵妄早期风险预估分层的谵妄管理模式Fig.1 Construction of delirium management protocol based on the layered model of early delirium risk prediction

4 统计学处理 使用EXCEL 2016 进行数据汇总，使用SPSS 23.0 进行研究资料分析。计量数据均先行正态性检验。正态计量资料以x¯±s表示，两组间的比较为成组t检验或校正t’检验(统计量为t)。偏态资料以Md(IQR) 表示，两组比较使用Wilcoxon 秩检验(统计量为Uc或Z)。计数资料以例数(百分比)表示，两组比较使用χ2检验或校正χ2检验(统计量为χ2)。影响因素分析及联合应用风险预测模型为多因素分析(非条件logistic 回归)。预测效能评估为接收者工作特征曲线(receiver operation characteristic，ROC) 分析。检验水准α=0.05，均为双侧检验。

结 果

1 两组基线资料比较 在设定的时间段内，按照纳入和排除标准，最终212 例患者纳入研究，其中干预组107 例，男性65 例，女性42 例，年龄19 ~ 96 岁；对 照 组105 例，男 性63 例，女性42 例，年龄21 ~ 95 岁。两组患者年龄、性别、认知障碍史、酗酒史、既往病史、紧急入院、入院APACHEⅡ评分以及入住ICU 时的尿素氮(blood urea nitrogen, BUN)值、平均动脉压(mean arterial pressure，MAP) 值、糖皮质激素使用率和主要合并疾病等方面的差异均无统计学意义(P均＞0.05)。见表1。

表1 两组患者临床基线特征比较Tab. 1 Baseline characteristics of the trial participants

2 干预组谵妄早期风险分层及药学监护 干预组使用E-PRE-DELIRIC 公式筛查出谵妄中高风险患者65 例，占比60.75%。见表2。

表2 干预组患者谵妄早期风险预估分层Tab. 2 Stratified statistical table of early delirium risk prediction of patients in the intervention group

临床药师对干预组65 例中高风险患者的镇痛、镇静方案实施的药学重点监护共审核出29 条欠合理医嘱，主要包括布托啡诺、地佐辛注射液等镇痛药物泵注时间过长、浓度过高的情况；以及咪达唑仑和丙泊酚的用药时长问题，并分别进行了及时、有效干预，减少其导致谵妄的风险。见表3。

表3 干预组患者镇痛、镇静方案的药学监护Tab. 3 Pharmaceutical care of analgesia and sedation schemes of patients in the intervention group

3 改进的谵妄评估工具效果比较 进一步解析干预组所采用两种评估方法(单一CAM-ICU 谵妄评估法，CAM-ICU 谵妄评估法联合ICDSC 识别亚综合型谵妄)的效果资料，见表4。两组经CAMICU 与ICDSC 联合评估法评估，筛查出谵妄37 例(干预组9 例，对照组28 例)，评估谵妄人数占比17.45%，并经DSM-Ⅴ谵妄诊断标准确诊为谵妄；而单一CAM-ICU 评估表仅筛查出谵妄20 例(干预组4 例，对照组16 例)，评估谵妄人数占比9.43%；CAM-ICU 与ICDSC 联合评估还筛查识别亚综合型谵妄28 例(干预组5 例，对照组23 例)。CAM-ICU 与ICDSC 联合评估法对谵妄筛查率高于单一CAM-ICU 评估法，且单一CAMICU 未能有效识别亚综合型谵妄。

表4 单一CAM-ICU 谵妄评估方法与CAM-ICU 和ICDSC 联合评估筛查结果对比(%)Tab. 4 Comparison of results between single CAM-ICU delirium assessment method and combined CAM-ICU and ICDSC assessment screening (%)

4 两组干预管理效果比较 统计结果显示，两组谵妄发生率：干预组谵妄发生率8.41%(9/98)，对照组谵妄发生率26.67%(28/77)，干预组显著低于对照组(P＜0.05)。谵妄持续时间：干预组显著低于对照组(P＜0.05)。采用CPOT 对患者疼痛情况进行评估，疼痛评分：干预组疼痛评分显著低于对照组(P＜0.05)。ICU 住院时间：干预组显著低于对照组(P＜0.05)。药物不良反应发生率：干预组107 例患者中共发生药物不良反应4 例，对照组105 例患者中共发生药物不良反应12 例，药物不良反应发生率干预组低于对照组(P＜0.05)。见表5。

表5 两组患者管理效果相关指标分析Tab. 5 Comparison of related indice of management effect between the two groups

5 ICU 患者发生谵妄的风险因素分析 建立非条件logistic 回归模型，以本研究资料为样本，以谵妄发生情况为应变量，赋值1=谵妄，0=否。以E-PRE-DELIRIC 谵妄早期风险预估分层模型中引述的9 大指标(年龄、既往认知功能障碍史、酗酒史、治疗经历、紧急入院、入ICU 时的MAP 值、使用皮质类固醇、呼吸衰竭、入ICU 时的BUN值)为自变量(关于自变量的合理性解释，从文献知：E-PRE-DELIRIC 谵妄早期风险预估分层模型研究，是一个国外大样本的谵妄影响因素研究。模型中9 个指标，均为该研究者经回归得到的显著影响因素。而这些因素，也基本上被国内的临床实践所确定和认知。故本研究不再进行对应的单因素分析，径取该9 指标作为回归的自变量)。共有7 个指标/变量被保留入回归方程(P＜0.05)，分别为年龄、认知功能障碍史、酗酒史、治疗经历、入ICU 时的MAP 值、呼吸衰竭、入ICU 时的BUN 值。而紧急入院和使用皮质类固醇两个因素被剔除(P＞0.10)(紧急入院和使用皮质类固醇两个因素被基于本研究资料的回归分析所剔除，可能的原因是本研究资料中，紧急入院和使用皮质类固醇的样本比较少所致)。见表6。

表6 ICU 患者发生谵妄的多因素logistic 回归分析Tab. 6 Multivariate logistic regression analysis of risk factors for delirium in ICU patients

6 ICU 患者发生谵妄的风险预测模型ROC 分析

以本研究中发生谵妄患者为阳性样本(n=37)，未发生谵妄患者为阴性样本(n=175)，建立ROC 预测分析模型。其中预测指标使用上述logistic 回归所建立的风险模型之Log(P/1 - P)(联合虚拟指标/概率) = -1.317 + 0.018 × 年龄 + 0.712 ×认知功能障碍史 + 0.215 × 酗酒史 + 0.592 × 治疗经历 + 0.008 × 入ICU 时的MAP 值 + 0.416 × 呼吸衰竭 + 0.011 × 入ICU 时的BUN 值。分析结果显示，上述7 个指标联合应用时，对ICU 患者发生谵妄的风险预测效能较高，ROC-AUC(95%CI)、敏感度、特异度、准确度分别为0.882(0.834 ~0.931)、0.892、0.869、0.873。 见表7，图2。

表7 7 指标风险模型对ICU 患者发生谵妄风险预测效能的ROC 分析结果Tab. 7 ROC analysis of seven index risk model for predicting the risk of delirium in ICU patients

图2 7 指标风险模型对ICU 患者发生谵妄风险预测效能的ROC分析曲线Fig.2 ROC curve of 7 index risk model for predicting the risk of delirium in ICU

讨 论

1 ICU 患者发生谵 妄的风险因素解析 有证据表明，与谵妄相关的危险因素包括年龄、认知功能障碍、既往昏迷、ICU 前急诊手术或创伤及APACHEⅡ评分；其他危险因素包括高血压病史、因神经疾病入院、创伤等[2-3]。此外欧洲麻醉学会术后谵妄指南[10]以及中国成人ICU 镇痛和镇静治疗指南[4]指出，视听障碍、饮酒史亦是谵妄独立因素。谵妄的促发因素主要包括疼痛、焦虑、抑郁、药物、戒断、制动、环境因素等[2,7]。此外总胆红素和BUN 偏高等亦是谵妄发生的独立预测因子[11]。已证实抗惊厥药物、苯二氮卓类药物存在诱发谵妄的风险；而右美托咪啶是保护性因素，可使谵妄风险降低0.367 倍[3-4,12-13]。因此，推荐镇静用药选择右美托咪定等替代苯二氮卓类药物以降低谵妄发生风险[2,7]。

2 国内外降低ICU 患者谵妄发生率的管理模式及评估模型概述 (1)ABCDE 镇静镇痛集束：美国范德比尔特大学Ely 教授团队将其应用于ICU 机械通气患者[14]。该集束需多学科合作，临床实际由护理人员主导，同时该集束未实施对患者的药学监护，在我国ICU 环境下的可行性及安全性存在局限。且仅针对机械通气患者，而许多有高血压或酗酒史等基础病史的非机械通气患者亦存在较大风险因素，不足以覆盖ICU 所有谵妄风险人群，也未能对谵妄进行前瞻性预估和风险分层。(2)基于APACHEⅡ的评估法：该量表可评估病情危重程度，也可反映预后。但此方法仅根据APACHEⅡ评分对谵妄风险预估，准确性、可信度存在局限性。(3) 邢焕民等[15]开发研究了针对ICU 术后谵妄的风险预测模型，但局限性在于仅在一所医院进行研究且临床验证样本较小，可靠性有待进一步验证。(4)PRE-DELIRIC 和E-PREDELIRIC 谵 妄 预 测 法：Van Den Boogaard 等[16]采用PRE-DELIRIC 谵妄预测法，在此基础上Wassenaar 等[8-9]设计了早期预测方法(E-PREDELIRIC)用于早期评估ICU 患者谵妄的风险，以期对高风险患者进行提前干预。谵妄早期预测方法(E-PRE-DELIRIC) 由包括年龄、ICU 入院时的BUN 值、MAP 值等9 个风险因素组成，通过预设的计算公式模型早期评估谵妄风险，该研究在7 个不同国家的11 个ICU 进行，证实了其具有中高度可信度和准确性，适合用于急重症患者谵妄风险预估，可尽早实施干预，预防不良事件发生。国内研究发现两种模型在ICU 患者中应用的辨别力和校验力均较好，适合用于中国文化背景下ICU 患者谵妄发生的预测[17]。其中E-PREDELIRIC 预测模型克服了PRE-DELIRIC 在应用时间上的局限性，本研究采用了E-PRE-DELIRIC 预测模型进行谵妄早期风险分层筛查评估风险。

3 基于E-PRE-DELIRIC 早期风险分层模型的药学服务模式效果分析 本研究结果证实，临床药师加入ICU 多学科谵妄管理团队，形式新颖，能够更专业、系统地对入院患者进行基于E-PREDELIRIC 模型的早期风险分层，对中高风险患者实施重点药学监护。研究还采用两种评估工具联合(CAM-ICU 联合ICDSC) 的方法对干预组患者进行筛查评估，改善了传统谵妄评估工具CAMICU 评估法无法有效识别亚综合谵妄的缺点，有效提高了对于亚综合型谵妄的识别率，降低其进展为谵妄的风险。通过对风险分层患者及亚综合型谵妄患者实施个体化、重点药学监护，对包括镇痛镇静类药物在内的治疗方案进行医嘱重点管控，早期干预，有效降低了急重症患者谵妄发生率、疼痛评分、药物不良反应发生率，并在一定程度上缩短了ICU 患者住院时间。相较于既往的谵妄管理模式，基于E-PRE-DELIRIC 早期风险分层模型的药学服务模式效果显著。

综上所述，本研究尝试构建的基于E-PREDELIRIC 早期风险分层模型的药学服务模式，率先在ICU 开展工作实践，开展早期筛查谵妄风险人群，风险分层，重点监护和管控；改进传统谵妄评估工具，提高谵妄尤其是亚综合型谵妄识别率，优化临床谵妄管理模式，降低了急重症患者谵妄发生率及不良反应发生率，提高了患者的生存质量。并拟在院内针对围术期患者进行进一步实践探讨，为优化院内谵妄早期风险管理提供临床参考，具有一定研究意义。

4 ICU 患者发生谵妄的风险预测模型分析 为验证及进一步体会理解E-PRE-DELIRIC 谵妄早期风险预估分层模型的谵妄管理模式的意义，本研究基于所采集到的实际患者样本(n=212)，采用多因素logistic 回归，建立了年龄、认知功能障碍史、酗酒史、治疗经历、入ICU 时的MAP 值、呼吸衰竭、入ICU 时的BUN 值7 个重要指标联合预测ICU 患者发生谵妄的风险模型，结果与E-PREDELIRIC 早期风险分层模型大致相近。基于此建立的7 指标风险模型对ICU 患者发生谵妄的风险预测效能较高，ROC-AUC(95%CI)、敏感度、特异度、准确度分别为0.882(0.834 ~ 0.931)、0.892、0.869、0.873。但没能成功纳入E-PRE-DELIRIC早期风险分层模型中的紧急入院和使用皮质类固醇两个因素(被回归过程所剔除)，可能的原因是本研究资料中，紧急入院和使用皮质类固醇的样本比较少(各仅数例)所致，提示本研究有一定的样本偏倚。7 个指标中有2 个指标的偏回归系数较E-PRE-DELIRIC 早期风险分层模型低，这亦可能是样本偏倚所致，此外本研究建立的风险预测模型并未进行进一步的外部验证，其参考和应用价值有限，应在今后进一步研究中加以考虑改进。

综上所述，本研究尝试构建的基于E-PREDELIRIC 早期风险分层模型的谵妄管理模式，率先在ICU 开展工作实践，开展早期筛查谵妄风险人群，风险分层，重点监护和管控；改进传统谵妄评估工具，提高谵妄尤其是亚综合型谵妄识别率，优化临床谵妄管理模式，降低了急重症患者谵妄发生率及不良反应发生率，提高了患者的生存质量。并拟在院内针对围术期患者进行进一步实践探讨，为优化院内谵妄早期风险管理提供临床参考，具有一定研究意义。

作者贡献曹烨君：总体构思，调查研究，方法设计，撰写初稿；杨剑税：数据整理，软件处理，统计计算；张明珠：审读，修订，项目管理；潘国俊、范秀丽：协助进行数据收集和整理；祖元元：协助文章编辑。

利益冲突所有作者声明无利益冲突。

数据共享声明本篇论文相关数据(DOI:CSTR:31253.11.sciencedb.07459)可在Science Data Bank 数据库(https://www.scidb.cn/s/YjQNNr) 中访问获取。