老年抑郁症的遗传学研究进展

侯卓良 袁勇贵

老年抑郁症(late-life depression,LLD)是常见的老年精神障碍之一,在我国,超过32.55%的老年人有抑郁症状[1]。随着老龄化的程度增加,LLD带来的疾病负担将继续增加。与年轻人群抑郁症相比,LLD表现出更多的躯体症状和认知缺陷[2],提示LLD是抑郁症中的一个独特亚组。探究LLD的病理生理机制,有助于其诊断和治疗。

LLD具有低到中等的遗传度。抑郁症双胞胎研究的Meta分析发现,男性在75岁时抑郁症状的遗传度为28.6%,女性为34.7%,男性和女性抑郁症状的遗传性差异无统计学意义[3]。最新的一项双胞胎研究显示,对于首次发生抑郁年龄≤35岁的双胞胎,遗传率估计为24.8%,而在90岁时为14.7%[4]。因此,对LLD遗传背景的深入探索可以增加对其精神病理学机制的理解,本文对LLD遗传学研究中最受关注的基因以及全基因组关联研究(GWAS)进行综述。

1 载脂蛋白E(ApoE)

ApoE是LLD遗传学研究中最受关注的基因之一。早期的研究发现,晚发型抑郁症(late onset depression,LOD)病人出现ApoEε4等位基因的频率明显更高[5]。然而,另外一些研究报道了不一致的发现,其没有发现ApoEε4携带者患LOD的风险增加[6-7]。2015年和2017年的两项Meta分析显示,ε4等位基因和50岁以上中老年人群患抑郁症风险具有显著关联[8-9],但ApoE基因的汇总效应较弱。

动物实验探究了ApoE基因影响抑郁症的可能机制,发现ApoEε4等位基因通过损害老年小鼠前额叶皮层和颞叶皮层中星形胶质细胞的葡萄糖代谢,降低ATP水平和破坏线粒体功能,介导抑郁样表型的发生[10]。ApoEε4通过干扰星形胶质细胞合成的脂质向少突胶质细胞的输送来损害衰老大脑中的髓鞘形成,导致白质异常[11]。上述提示了ApoEε4相关星型胶质细胞功能障碍在LLD发生发展中的潜在作用。

由于ApoE基因是AD的风险因素,而AD的前驱症状可能表现为抑郁症,因此有必要排除AD的影响。仅纳入无AD的LLD病人进行Meta分析,ApoE基因的效应仍然显著[8]。然而,也有研究显示无论是否排除痴呆的干扰,都没有发现ApoE基因与LLD的相关性[7]。更新一些的研究显示,ApoEε4在LLD组和对照组中的分布差异无统计学意义,ApoEε4基因型仅与逻辑记忆Ⅰ上较差的表现相关[12],无痴呆的LLD病人中认知较差的亚组更有可能携带ApoEε4等位基因[13]。因此,有必要考虑痴呆作为混杂因素对ApoE遗传效应对LLD的影响。基因-环境交互作用也可能影响ApoE对LLD的作用。研究发现,ApoEε4等位基因携带者的童年逆境与LLD病人的抑郁水平升高相关,表明童年逆境可能增加了ApoEε4等位基因携带者的LLD的脆弱性[14]。此外,躯体疾病可能介导了ApoE与LLD的关系,例如ApoEε4基因型可预测有创伤性脑损伤病史的老年人群中的抑郁症[15]。

2 5-羟色胺转运体(5-HTT)

5-羟色胺缺乏是抑郁症病因的最早假说之一。5-HTT由SLC6A4基因编码,5-羟色胺转运蛋白基因启动子区(serotonin-transporter-linked promoter region,5-HTTLPR)多态性(rs4795541)的44 bp的插入/缺失可变数目串联重复序列导致短(S)或长(L)等位基因。S等位基因导致SLC6A4转录水平降低[16]。2014年和2017年的两项Meta分析显示,5-HTTLPR的S等位基因与LLD风险之间存在统计学意义上的相关性[9, 17]。

压力事件是抑郁症最相关的危险因素之一。5-HTTLPR多态性的不同等位基因可能调节了环境对个体的影响。在意大利老年人群中,不良生活事件与L′L′携带者抑郁症风险增加显著相关,一个额外的不良生活事件会使LL等位基因携带者患抑郁症的风险增加57%,而S′S′携带者本身患抑郁症的风险更高,环境并不构成额外的风险[18]。而对韩国老年人群的研究发现,当暴露于压力性生活事件时,S等位基因携带者表现出更高的LLD风险[19]。对法国人群的研究发现,L等位基因与童年创伤时间相互作用,与LLD的易感性相关[16]。美国一项对多个种族的研究表明,压力源和5-HTTLPR对不同种族的抑郁症状的影响可能不同[20]。此外,最近的一项Meta研究还发现, 5-HTTLPR与压力的交互作用是一个动态过程,5-HTTLPR -压力相互作用对抑郁风险的影响受以下时间因素的调节:压力的持续时间(即慢性与急性)和压力结束与抑郁评估之间的时间间隔(即1年内与1年以上),这项研究也间接证实S等位基因携带者既具有更高的抑郁风险,也更有能力从抑郁症中恢复[21]。

表观遗传学研究发现,SLC6A4的多个多态性与甲基化存在相互作用,5-HTTLPR 和 5-HTTLPR/r25531 S等位基因纯合子个体中,启动子区CpG 21和CpG 25.26 的甲基化程度降低与LLD有关;对于携带L基因型的个体,抑郁症名义上与CpG 21的甲基化程度较高有关,表明5-HTTLPR遗传变异也可能影响启动子甲基化水平并在其与抑郁症的关联中发挥作用[22]。

3 脑源性神经营养因子(BDNF)

研究发现,BDNFVal66Met多态性(rs6265)的Met等位基因与BDNF的分泌减少和活性降低有关[23]。在LLD病人中,血浆BDNF的水平降低[24]。2012年和2017年的两项Meta分析[9, 25]显示,BDNFVal66Met多态性的Met等位基因携带者的LLD风险增加。

LLD更常见于女性而不是男性[26],表明性别在LLD发生发展中的潜在作用。研究发现,性别与BDNF的交互作用影响LLD的症状轨迹,Met等位基因的女性携带者与更严重的抑郁症状相关[27]。

BDNF基因同样与环境因素存在交互作用,BDNFMet等位基因被证明可以加强压力性生活事件与LLD之间的关系,同时它还通过上位效应增强5-HTTLPR与压力的交互作用[28]。

此外,LLD与BDNF启动子中特定CpG位点的BDNF甲基化水平升高有关,携带rs6265 Met等位基因的中度至重度LLD个体的BDNF启动子甲基化水平增加[29]。另外一项纵向研究发现,在≥65岁的人群中,较高水平的BDNF启动子甲基化与基线时抑郁症的患病率和2年随访期间的预测抑郁症发病率显著相关[30],然而在这项研究中没有发现BDNF基因与甲基化的交互作用。

4 GWAS

早期的一项老年人群GWAS的Meta分析显示,位于5q21区域的rs40465与抑郁症状的关联达到全基因组显著水平[31],这一区域附近1000 kb内都没有基因分布。2016年的一项GWAS在非裔人群中观察到rs4652467与压力生活事件之间存在全基因组显著的相互作用[32]。对LLD病人的认知能力的GWAS发现,位于6号染色基因间的rs17662598与基线期的认知水平相关[33]。最近的一项研究通过机器学习的方法识别了LLD中的2个亚组,其中没有明显脑萎缩及白质完整性破坏、认知较好、抑郁较轻的亚组与4号染色体上CCDC110基因内含子区的rs13120336显著相关[34]。虽然识别了一些风险变异,然而GWAS未能提供机制上的解释,这些变异如何赋予LLD风险仍然未知。最近一项研究使用探索性GWAS方法在中位年龄为65岁的人群中研究5-HTTLPR对终生抑郁症风险的基因—基因相互作用,发现了位于DPF1基因的rs8105676与5-HTTLPR的交互作用达到全基因组显著水平[35],这一基因在大脑中表达为神经元发育和神经可塑性的主要调节因子,表明有必要将遗传变异放在生物网络中考虑其相互间的交互作用。

5 总结与展望

近年来,候选基因的研究已经在逐渐减少,这些研究通常样本量较小,发现微小效应的变异的能力较弱,并且研究间的异质性很大,包括LLD的定义、年龄、抑郁表型等。另外,虽然Meta分析显示ApoE、BDNF、SLC6A4的多态性与LLD风险相关,然而,在GWAS中并没有发现这些基因的多态性在全基因组水平显著。GWAS中的大多数关联是内含子或基因间,影响DNA结构和基因表达,而不是蛋白质序列[36]。已有研究发现,疾病相关的单核苷酸多态性(SNP)可能分为两类:一种对单个基因有影响,另一种与3D基因组组织相互作用,提示某些风险位点与疾病关联的功能机制可能是由基因组的一种三维结构拓扑关联结构域(TAD)边界发生的变化介导的[37]。因此,未来的研究应该进一步关注基因组三维结构以进一步探究这些SNP涉及的遗传机制。另外,在LLD病人中进行功能基因组学研究,可以进一步探究GWAS发现的风险变异在LLD中的作用。

随着年龄的增加,抑郁症的遗传度逐渐降低[4],提示LLD中的环境因素可能具有更大的作用。全基因组的基因-环境交互作用研究已经发现更高水平的压力相关暴露显著放大了遗传易感性对抑郁和焦虑的影响[38]。未来应进行更大样本量的GWAS,并将环境因素纳入测量,识别LLD中的基因-环境交互作用。