阻塞性睡眠呼吸暂停合并高血压患者心率变异性的研究进展

陈 洁 黄晓渝

（广东医科大学，广东 湛江 524000）

睡眠呼吸暂停综合症（sleep apnea syndrome，SAS）是危害人类健康的公共卫生疾病之一，以阻塞性睡眠呼吸暂停（obstructive sleep apnea，OSA）为主要的病理生理变化[1]，主要表现为睡眠紊乱，如夜间打鼾、白天嗜睡、记忆力下降等[2-3]。OSA 患者在夜间睡眠时会出现低氧血症、高碳酸血症、睡眠结构失调等，导致多器官多系统损伤，是心血管系统的独立危险因子[4-5]。研究表明OSA 在高血压和其他心血管病包括心律失常的发病机制有着密切的关联[6]。目前对于OSA 与高血压患者的心率变异性相关性的研究较少，研究其相关机制对指导OSA 合并高血压患者的综合治疗具有重要意义。本文就OSA 与高血压患者心率变异性的相关性研究进展进行综述。

1 阻塞性睡眠呼吸暂停的概述

OSA 是因上气道解剖结构的异常和功能的异常而引起的，多导睡眠/便携式睡眠呼吸监测仪上显示胸腹运动，但无气流或呼吸振幅（≥50%）[7-8]。近年来研究表明OSA 普遍存在，一项Wisconsin 大型睡眠队列研究报道，年龄在30-60 岁的参与者（n=1280）中，约25%至少有轻度SAS，而5%和4%分别有中、重度SAS，其中男性分别占71%和75%[9]。这种综合症引起严重的低氧血症、高碳酸血症和睡眠障碍，引起白天嗜睡、精神萎靡、工作和学习能力降低，导致高血压、缺血性心脏病、脑血管意外、恶性心律失常等并发症的发生[11-12]，特别是对心血管系统有很大的影响，甚至可能发生夜间睡眠期间猝死[13]。目前OSA 与心血管疾病的相关性研究成为医学领域研究热点之一。

2 OSA 与高血压

2.1 OSA 与高血压（hypertension，HTN）的流行病学关联

根据《中国高血压防治指南2018 版》对高血压的定义是：18 岁及其以上的成年人在未使用任何降压药物下，在同一天内三次测量发现收缩压（SBP）≥140 mmHg 和（或）舒张压（DBP）≥90 mmHg。患者既往有高血压病史，且目前正在使用降压药物，即使测量血压不高于140/90 mmHg，仍考虑诊断为高血压[14]。OSA 和高血压密切关联，共同威胁着人类的身心健康[15-16]。OSA 在一般人群中占9%-38%，30%-50% 的HTN 患者伴有OSA[17]。尤其是顽固性高血压患者中高达80%[13]。

2.2 OSA 对高血压患者血压的影响及特点

OSA 是高血压的独立危险因素，与高血压发生呈负相关[18]。其中重复唤醒引起的睡眠碎片化为OSA 的标志之一，与高血压有着密切的关联。Re 等基于社区的研究中，测定了10102 名OSA 患者和1614 名原发性打鼾者，发现睡眠过程中反复觉醒的OSA 患者与高血压有一定的独立相关性，且研究发现有觉醒的呼吸事件比无觉醒的呼吸事件对血压的影响更大[19]。这些结果支持了睡眠连续性在高血压发生发展中的保护作用。

正常血压在一天内表现为昼高夜低的节律性变化规律，也称为杓型血压。OSA 对高血压的影响，则使其24 h 正常血压节律性变化发生改变，即出现夜间血压降低10%以下，称为非杓型血压改变。Kario等人研究发现OSA 和高血压之间存在双向互为因果关系[20]，表现为OSA 对夜间血压升高有显著相关性，使高血压节律呈非勺型模式改变和出现异常的血压变异性，与心血管疾病的发生率升高有关[20-22]。高血压合并OSA 患者主要表现为血压正常节律的紊乱，导致其预后比单纯高血压患者预后差，对心脏、肾脏及脑血管系统等靶器官损伤更多[23]。

3 心率变异性

3.1 心率变异性（heart rate variability，HRV）

HRV 是总体心脏病死亡率的一个临床预测因子，是一种简单、可靠的无创反映心脏自主神经功能情况的技术。目前已被广泛应用于心脏性猝死的预测，并对其活动、平衡和相关病理情况进行评估[24-26]。

3.2 心率变异性与血压

HRV 是指一定时期内动态窦性心律周期性改变，体内外的环境的变化可引起生理反射变化，反映了自主神经系统对心脏和血管的调控[27]。在王倩敏的研究中，发现心率、血压昼夜节律与高血压伴室性心律失常患者密切相关。因此，临床可将心率震荡、动态心率震荡、血压昼夜节律作为评价此类患者的自主神经功能损害程度的指标[28]。研究者发现高血压患者的自主神经功能损害严重程度与恶性心律失常或猝死风险呈正相关[29-30]。在余巧等研究人员发现高血压合并频发右心室流出道型室性期前收缩患者，存在自主神经紊乱且较单纯高血压患者与HRV呈正相关[31]。综上分析高血压患者HRV 及其相关指标，在预测心律失常，甚至恶性心律失常及猝死等方面有重要作用。

3.3 心率变异性与睡眠

健康人群自主神经活动有明显的昼夜周期性变化。在生理性睡眠的非快动眼期中，交感神经对心率、血压、心输出量的影响随深度睡眠而降低，而在快动眼期阶段则有明显的增强。Ewing 等研究者的一项研究报告了一组健康人的HRV，发现夜间工作白天睡眠的人HRV 呈现日高夜低，说明被剥夺睡眠的人在24 h HRV 虽然正常，但昼夜节律的变化消失了[32]。在有关动态心电图的研究显示，正常人时域指标表现为晨降暮高，即凌晨3-5 时达峰值，觉醒前后迅速降低，日间10-12 时降至谷值[33]。在Lombardi 等通过24 h 动态心电图研究显示，在呼吸暂停事件期间出现了急性的自主神经改变，特别是交感神经过度活跃，这些与心血管疾病发生有密切关系[34]。孙平发现高血压合并OSA 患者常规降压治疗效果欠佳，可能与OSA 引起低氧血症，促使交感神经系统兴奋，引发血压升高及心率增强相关，研究发现通过生活干预、氧疗、改善通气联合降压药物治疗效果较为显著，明显降低患者血压及心脑血管疾病不良预后[35]。综上，OSA 不仅影响高血压患者的血压节律改变，同时也会导致心率变异性的改变，导致恶性心律失常和其他心脑血管疾病的发生。

4 OSA 对高血压患者HRV 的相关性

4.1 OSA 对高血压患者HRV 的影响特点

阻塞性睡眠呼吸暂停对高血压患者的影响，主要由缺氧、胸内负压的改变、体循环及肺循环高压、炎症、氧化应激、微血栓及体液因素等机制多种病理生理机制的共同参与。同时使交感-副交感神经功能紊乱，易诱发心律失常，甚至引起心脏猝死[36]。

在黄楠等人关于OSA 对健康和高血压人两组人群影响的研究中，发现OSA 不仅增加高血压病患者血压昼夜节律异常，同时影响了心率的变异性，增加了此类人群发生心律失常、心血管疾病及脑血管疾病的发病率及病死率[37]。徐少东等人发现随睡眠呼吸暂停的加剧，老年高血压合并0SA 研究人群的交感和迷走神经力各指标发生变化，如SDN、PNN50、SDANN、LF 等均增高，提示老年高血压合并OSA 患者的睡眠呼吸暂停程度与自主神经功能损害之间存在正相关性[38]。同时，在孙哲等人研究中发现OSA 导致高血压患者夜间睡眠出现反复缺氧及频发微觉醒，使交感神经占主要优势，引起心率变异性大，较单纯高血压患者更易导致室性早搏、室性心动过速等恶性心律失常发生[39]。

OSA 引起夜间缺氧程度对高血压患者HRV 的影响可能呈正相关。近期研究发现，Panza 等人发现使用连续15 d 家庭连续式气道正压呼吸机对OSA合并高血压者进行治疗，使其15 d 内每天暴露于轻度间歇性低氧（MIH），结果发现血压和心率变异分析的改变，伴随着OSA 合并高血压者组副交感神经活动的增加和交感神经活动的减少而减少，提示MIH 有益于男性OSA 合并高血压患者心血管和自主神经的预后[40]。

5 OSA 对高血压患者HRV 影响的可能机制

目前OSA 对高血压患者HRV 影响的机制可能有：（1）OSA 的长时效应即对自主神经的长期损害，是引起心律失常最重要的原因[41]。OSA 患者在清醒、正常通气和常氧条件下表现出较高的SNA 水平，导致高血压、心率变异性改变和器官损害。Salo 等分析OSA 合并高血压者、轻至中度高血压者、正常健康人与HRV，三组的HRV 指标分别有明显差异性。研究发现在患有OSA 超重者中，自主神经测试的异常反应是高血压的特征。机制可能是由于过度和长时间的交感神经刺激导致自主神经退缩或末端器官受体过饱和引起[42]。OSAS 对自主神经功能长期损害在心脑血管等系统并发症形成过程中起着重要的作用。（2）OSA 患者频发唤醒，睡眠连续性结构被破环，持续交感神经活性增加，导致持续高血压的形成及HRV 昼夜节律改变[18-19]。（3）OSA 夜间周期性呼吸暂停的影响，即与AHI 指数和血氧饱和度（SaO2）有关。夜间出现的反复觉醒/反复呼吸暂停、SaO2降低、缺氧负担/夜间低氧血症，导致血压升高、HRV昼夜节律紊乱等自主神经功能异常[43-44]。

综上，OSA 长时效应、夜间缺氧、反复呼吸受阻及睡眠连续性结构被破环的影响，导致自主神经功能的长期损害，以及与呼吸周期相关的交感-迷走神经张力失衡，是OSA 对高血压等HRV 改变的可能机制。

6 心率变异性的改善与心血管获益

近年来心率变异性被认为预测心血管疾病的危险因素之一。Tsuji 等人在调整复合相关危险因素后（如年龄、性别、吸烟、糖尿病、左心室肥大等其他），几乎所有HRV 测量都与心脏事件的风险显着相关。其中通过动态监测评估心率变异性提供的预后信息超过了传统心血管疾病危险因素的评估[45]。Azarbarzi 等探索了在冠状动脉疾病和阻塞性睡眠呼吸暂停综合症患者中，使用持续气道正压疗法对心血管的获益情况。研究中随机干预患有冠状动脉疾病合并OSA 的呼吸事件的脉搏反应（ΔHR），发现ΔHR 较高的患者在CPAP 治疗中表现出更大的心血管益处，改善了不良的心血管预后[46]。

关于改善阻塞性睡眠呼吸暂停和高血压患者的心率变化：能否揭示CPAP 对心血管有益的线索？Pamidi 等人在一项随机对照研究中，首次证明了在夜间最佳使用CPAP 治疗时，可降低阻塞性睡眠呼吸暂停综合征（OSA）和糖尿病前期的患者白天的静息心率，具有积极的心血管结转效应。这些发现表明更好地识别心率变化和治疗OSA 可能对心血管疾病的预防具有重要的临床意义[47]。对于OSA 合并高血压患者，应该早起识别分析心率变异性情况积极改善睡眠呼吸受阻、反复缺氧、频发觉醒等情况，不仅有效改善血压，还可保护机体重要靶器官，降低心脑血管事件发生率。

目前关于OSA 合并高血压患者心率变异性变化的研究相对较少，对OSA 合并高血压进行干预以及治疗后，能否改善HRV 或心血管获益情况的研究尚未报道。我们期待有更多的研究者对心率变异性这一项重要的指标进行研究，有更多证据表明HRV 在减少心脑血管事件发生率和改善患者预后效果有着重要参考价值。