带量采购前后左乙拉西坦片的应用及血药浓度分析

余静洁,史 蕾,柳思宇,刘 婷,沈 倩,张向辉,夏梦凡,张抗怀

0 引言

为深化医药卫生体制改革,完善药品价格形成机制,2018年11月14日,在开展仿制药一致性评价基础上,中央全面深化改革委员会第五次会议审议通过《国家组织药品集中采购试点方案》,明确了国家组织、联盟采购、平台操作的总体思路,以北京、上海、西安等11个城市为试点开展带量采购工作。虽然中选品种均通过一致性评价,但二者能否互相替代、慢病患者能否安全转换等问题仍存疑[1-2]。临床药师作为药学与临床的桥梁,能够利用药学相关技术开展多维度研究,利用真实世界研究多角度验证中选与原研品种的临床一致性,帮助医生及患者合理转换药物。

原研药左乙拉西坦片(开浦兰)于1999年首次被FDA批准在美国上市,于2007年进入中国市场,自专利到期以来已有多个仿制药品种上市。抗癫痫药物属于低治疗指数/严格剂量药物(NTI/CD Drugs),因血药浓度出现微小变化即可导致药代动力学出现显著变化,因此在临床使用过程中需进行治疗药物浓度监测(Therapeutic drug monitoring,TDM)。部分研究表明,相当比例的患者在更换为仿制药后,癫痫发作控制不佳或不良反应增加,迫使其重新使用原研制剂[3-4],而血药浓度是癫痫控制效果及不良反应发生的重要影响因素之一[5]。一致性评价工作开展以来已取得明显进展,但目前主要集中在经济性、临床疗效、安全性等方面,且对于左乙拉西坦的相关研究较少,尚无原研与中选品种血药浓度对比的报道[6-7]。本研究对带量采购政策实施前后左乙拉西坦用药情况进行统计分析,采用倾向性评分匹配(Propensity score matching,PSM)矫正患者基线,探索在真实诊疗环境下原研与中选品种血药浓度的一致性,为慢病药物合理转换、进一步推进带量采购政策提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料 通过西安交通大学第二附属医院HIS系统调取左乙拉西坦片进入带量采购目录前2年(即2017年3月25日-2019年3月24日)和进入目录后3年(即2019年3月25日-2022年3月24日)门急诊和住院部中选品种及原研药品使用相关数据,包括药品名称、规格、数量、金额等。本次调查中原研药品为左乙拉西坦片(UCB Pharma S.A.,国药准字HJ20160253,开浦兰,0.25 g×30片),带量采购中选品种为左乙拉西坦片(浙江京新药业股份有限公司,国药准字H20143177,吉易克,0.25 g×30片)。

收集2019年4月-2021年1月西安交通大学第二附属医院小儿内科施行集采政策后使用中选及原研左乙拉西坦片患儿的性别、年龄、体重、日剂量、血药浓度、联合用药等基本信息。纳入标准:①诊断为癫痫;②4～17岁;③体重<50 kg;④服用左乙拉西坦达到稳态血药浓度;⑤1个月内未更换过药物厂家者。排除标准:①诊断为癫痫综合征的患者;②血药浓度超过监测下限;③非谷浓度;④联合使用2种以上抗癫痫药物;⑤联合使用卡马西平及苯巴比妥者。晨起给药前采集血样2～3 ml作为血药浓度监测样本,共收集中选品种血样191份,原研组血样226份。

1.2 方法 用药频度(DDDs)=药品消耗量/限定日剂量(DDD),左乙拉西坦的DDD为1.5 g[7]。DDDs反映了药品的使用频率,DDDs越高,使用频率越高,选择的倾向性越大。将药品价格转换为日均费用(Daily drug cost,DDC),DDC=药品的用药金额/DDDs,DDC反映了药品的平均日费用情况,DDC越高说明患者经济负担越重。

采用高效液相色谱方法,以甲硝唑为内标,对全血中左乙拉西坦浓度进行分析。通过方法学考察确立检测条件,得到血药浓度(C,μg/ml),根据体重计算每千克体重日剂量(D,mg/kg),对比两组血药浓度/剂量比[C/D,(μg/ml)/(mg/kg)]是否存在显著差异。

为减少回顾性研究的偏差和混杂变量的影响,对原研组和中选组数据进行处理,通过入组筛选剔除合并症及联合用药对左乙拉西坦浓度的影响,采用PSM法对使用原研与中选品种的患儿进行组间基线校正。PSM纳入的协变量包括年龄、体重、左乙拉西坦给药剂量(mg/kg)。按1∶1最邻近匹配和匹配容差0.02进行匹配。

2 结果

2.1 左乙拉西坦消耗量和DDDs 2019年3月实施带量采购政策前,国产左乙拉西坦片消耗量占总消耗量的17.88%,政策实施后占比为69.04%,与2017年未施行政策相比,2022年中选左乙拉西坦消耗量提高630.49%,DDDs增加6倍余,见表1。

表1 中选及原研左乙拉西坦消耗量和DDDs

2.2 左乙拉西坦用药金额和DDC 2019年3月实施带量采购政策前,国产左乙拉西坦片用药金额占总金额的10.88%,政策实施后占比逐年提升,最高为57.59%,与2017年未施行政策相比,2022年左乙拉西坦用药金额下降24.58%,DDC降至11.47元,降幅35.42%,见表2。

表2 中选及原研左乙拉西坦用药金额和DDC

2.3 中选及原研左乙拉西坦片浓度剂量(C/D)比 本研究共纳入中选左乙拉西坦片血药浓度191人次,原研浓度226人次。采用PSM前患儿年龄及体重差异有统计学意义(P<0.05),导致两组患儿左乙拉西坦平均日剂量有明显区别,中选品种平均日剂量为(850.03±333.70)mg/d,进口品种平均日剂量为(707.67±267.27)mg/d。按照1∶1的比例成功匹配123例患者,匹配后两组患者年龄、体重、平均日剂量比较,差异无统计学意义(P>0.05),具有可比性,匹配后的每日公斤体重剂量及两组浓度剂量比差异均无统计学意义(P>0.05),见表3。

3 讨论

药物至今仍是癫痫的首选治疗方式。最新数据显示,全球约有7 000万癫痫患者,我国已超过千万人,且每年新增癫痫患者达65～70万,癫痫在世界疾病负担排名中位居第四[8-9]。Begley等[10]对全球约5 251万癫痫患者人均费用回顾分析显示,约80%的癫痫患者生活在低收入和中等收入国家,各国抗癫痫平均年花费从低收入国家的204美元到高收入国家的11 432美元不等。王冰玉等[11]对我国不同地区门诊癫痫患者的经济负担现状进行分析,收入最低的家庭中,癫痫患者年度门诊诊疗费用已占其人均年收入的71.7%。多项研究显示,我国带量采购政策的实施切实降低了部分患者的经济负担,中选品种在治疗过程中存在巨大的经济优势,在降低医疗成本的同时优化了医保费用结构[12-14]。本研究通过对比实施带量采购政策前后左乙拉西坦片数量、金额等数据,发现左乙拉西坦片作为国家首批及第一个抗癫痫带量采购药品,在政策实施后,患者及医务人员接受度及执行率逐年升高,截至2022年3月,中选品种使用量提升至近70%,原研品种使用量逐渐下降。左乙拉西坦日均治疗费用由2017年的17.76元降至11.47元,截至2022年3月政策实施3年后,其治疗费用降幅达35.42%,与杨黎等[7]政策实施近1年后DDC降幅23.22%相比,经济优势更加明显。中选左乙拉西坦片的推广使得部分癫痫患者经济负担明显下降,同时减少了医保相关支付压力。

抗癫痫药物的仿制药替换一直备受争议,近年来国内外多项研究及报道均显示,抗癫痫仿制药替换可增加癫痫复发和发作的频率,甚至有可能是癫痫复发的独立危险因素[15-16],且我国目前尚无左乙拉西坦原研与仿制品种浓度对比的报道,考虑儿童患者剂量需根据体重进行计算,因此本研究针对中选与原研左乙拉西坦片浓度剂量比进行比较。采取PSM减少两组患者年龄、体重、给药剂量差异的影响,结果证实,在左乙拉西坦说明书推荐适应人群及用法用量下,无论癫痫患儿年龄与体重是否有统计学差异,浓度剂量比差异均无统计学意义,与Reimers等[5]和Contin等[17]研究结论一致。同时,本研究结果也与此前本院小儿内科一项前瞻性自身对照研究结果一致,50例癫痫患儿由左乙拉西坦原研转换为中选品种,其临床有效率、公斤体重剂量及浓度剂量比差异均无统计学意义,提示中选品种临床疗效并不劣于原研药。

本研究基于真实世界临床数据回顾性研究左乙拉西坦原研与中选品种浓度剂量比差异,同时采取PSM尽量减少组间基础数据偏差,具有一定可信度。但也存在一些局限:研究样本量较小,为单中心研究,数据代表性有限;仅就浓度剂量数据层面进行对比,未对患者进行有效性及安全性评价,无法从结论推断二者具有临床等效性,还需进一步扩大样本深入研究。

基于本研究结果,对于儿童癫痫患者采用中选左乙拉西坦片替换原研品种,浓度剂量比无明显差异,而在经济性方面存在明显优势,初步证实了中选品种替换方案值得推广,但仍需要更大规模的随机、双盲、对照、前瞻性研究,结合临床疗效、安全性及血药浓度来进一步证实。