5种常用抗癫痫药物的临床使用情况及其血清浓度水平的分析及意义

张 奇,陆雯琪,冯文坤,叶康保,汪世靖,吴君霞*,王 训,胡文彬

0 引言

癫痫(Epilepsy)是由多种病因引起,以脑神经元过度放电导致反复性、发作性和短暂性的中枢神经系统功能失常为特征的慢性脑部疾病,是神经内科最常见的疾病之一。癫痫在不同年龄、地区和种族的人群中均有发病,全球共有约7 000万癫痫患者[1]。流行病学资料显示,我国癫痫的患病率为4‰～7‰,约有900万患者,每年新发病人数为 65万～70万[2]。抗癫痫药物(Antiepileptic drugs,AEDs)治疗是癫痫的最基本治疗方法,约70%的患者经药物治疗后,癫痫可以得到充分控制[3]。其中单药治疗为首选,部分患者联合用药才能控制癫痫发作[4]。本研究对我院常规开展血清浓度监测的新型抗癫痫药物[奥卡西平(Oxcarbazepine,OXC)、左乙拉西坦(Levetiracetam,LEV)及拉莫三嗪(Lamotrigine,LTG)]和传统型抗癫痫药物[丙戊酸钠(Valproic acid,VPA)与卡马西平(Carbamazepine,CBZ)]共5种AEDs的使用情况及常规剂量用药后血清浓度水平进行分析,拟为新发癫痫患者选择AEDs治疗提供参考。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2018年1月至2021年12月安徽中医药大学神经病学研究所附属医院就诊的1 261例癫痫患者为研究对象。纳入标准:①所有患者均符合 2005 年国际抗癫痫联盟推荐的诊断标准[5],并经脑电图检查确诊;②患者口服的AEDs含奥卡西平或左乙拉西坦或拉莫三嗪或丙戊酸钠或卡马西平:奥卡西平片为武汉人福药业有限责任公司,国药准字H20040192;左乙拉西坦片为优时比(珠海)制药有限公司分包装,国药准字J20160087;拉莫三嗪片为三金集团湖南三金制药有限责任公司,国药准字H20050596;丙戊酸钠片为赛诺菲(杭州)制药有限公司,国药准字H20010595;卡马西平片为北京诺华制药有限公司,国药准字H11022279。排除标准:有肝、肾等脏器功能损伤者;服药依从性差者。男706例、女555例;年龄范围2个月～89岁,患者平均年龄男性为(27.45±17.10)岁,女性为(26.88±16.07)岁。对入组患者进行分组,①按照AEDs用药模式分组:单一用药组(705例)、两药联合组(445例)、三药联合组(106例)及四药联合组(5例);②按照年龄分组:≤10岁组(189例),11～20岁组(313例),21～30岁组(321例),31～40岁组(192例),41～50岁组(102例),≥51岁组(144例)。本研究通过安徽中医药大学神经病学研究所附属医院伦理委员会审核批准(批号:20171205),均经研究对象或家属同意。

1.2 方法 入组患者均遵照医嘱口服抗癫痫药1周后,早晨空腹抽取3 ml静脉血检测所服用的AEDs浓度,包括奥卡西平代谢产物血清10,11-二氢-10-羟基卡马西平(Monohydroxycarbazepine,MHD)、左乙拉西坦、拉莫三嗪、丙戊酸钠及卡马西平。检测方法为高效液相色谱法,检测仪器为日本岛津LC-2OAT色谱仪。血清药物浓度有效范围:MHD 12～36 μg/ml[6],LEV 4～12 μg/ml[7],LTG 3～15 μg/ml[6],VPA 50～100 μg/ml[8],CBZ 4～12 μg/ml[8]。

1.3 统计学方法 应用SPSS 13.0软件进行统计分析,文中数据呈偏态分布,采用中位数及上下四分位数(P25,P75)表示;多组资料间的比较采用ANOVA中的LSD检验;两组资料间的比较采用非参数检验中的两个独立样本Mann-Whitney检验进行分析,P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 患者一般情况 1 261例癫痫患者中单一用药705例,联合用药556例。单一用药中,服用奥卡西平片198例、丙戊酸钠片193例、左乙拉西坦片110例、拉莫三嗪片109例、卡马西平片95例。联合用药中,两药联合445例,其中VPA联合用药最多,为301例;三药联合106例,VPA联合用药最多,为83例;四药联合5例,均为VPA联合用药。5种AEDs使用率分别为VPA 45.72%、OXC 33.94%、LTG 26.32%、LEV 23.17%、CBZ 19.40%。见表1、表2。

表1 抗癫痫药物两药联合应用组合模式及比率

表2 抗癫痫药物三药联合应用组合模式及比率

2.2 5种AEDs血清浓度分布情况 5种AEDs药物的血清浓度在有效范围内比率最高的是CBZ,其次是OXC;血清浓度低于有效范围下限最多的是LTG,其次是VPA;血清浓度高于有效范围上限最多的是LEV,其次VPA。见表3。

表3 5种AEDs血清浓度分布情况

2.3 5种AEDs单一用药与联合用药血清浓度比较 血清VPA、OXC浓度在3种用药模式间差异无统计学意义(P>0.05)。LEV单一用药时的浓度显著高于两药与三药联合用药时的浓度(P<0.05),两药联合与三药联合用药间浓度差异无统计学意义(P>0.05)。LTG单一用药时的浓度显著低于两药联合时的浓度(P<0.05),CBZ单一用药时的浓度显著高于两药联合时的浓度(P<0.05);LTG、CBZ单一用药/两药联合时的浓度与三药联合时的浓度差异无统计学意义(P>0.05)。见表4。

表4 5种AEDs不同用药模式间血清浓度比较

2.4 不同年龄分组间AEDs浓度比较 MHD浓度:21～30岁组与41～50岁组显著高于≤10岁组(P<0.05);11～20岁组低于41～50岁组(P<0.05)。VPA浓度:41～50岁组低于≤10岁组、11～20岁组及21～30岁组(P<0.05)。LEV浓度:≥51岁组高于11～20岁组(P<0.05)、21～30岁组、31～40岁组及41～50岁组(P<0.05)。LTG、CBZ浓度6组间差异无统计学意义(P>0.05)。见表5。

表5 不同年龄分组间血清MHD、LEV、LTG浓度比较(μg/ml)

3 讨论

目前临床使用的AEDs分为传统型和新型,本研究中,VPA、CBZ、PB及DPH为传统型,OXC、LEV及LTG属于新型。新型抗癫痫药OXC是CBZ的10-酮类衍生物,为无活性的前体药物,其在体内经过肝脏内细胞溶质芳基酮还原酶的作用转化为具有药理活性的中间代谢产物MHD,发挥抗癫痫作用[8]。LEV是吡咯烷酮衍生物的镜像异构体,其优势包括与血浆蛋白结合率低、不经肝脏代谢、口服生物利用度高[9]。LTG是一种电压敏感的钠通道阻滞剂,口服后吸收率超过98%,且1～5 h达到药物浓度峰值,半衰期为32 h,抗癫痫作用持久[10-11]。研究表明,对于部分性发作患者,CBZ、LTG和LEV是最佳治疗选择,而对于全身性强直阵挛发作的患者,VPA、LTG和LEV是最佳治疗选择[12]。VPA是一线广谱AEDs,可作为单一药物长期使用或与其他抗癫痫药联合使用[13],但服用VPA的女性患者多囊卵巢综合征的发病率比服用其他AEDs患者高 1.95 倍[14],而LTG及LEV无这方面的副作用,因此,LTG、LEV已成为目前育龄期及围生期女性患者单药治疗使用最多的口服抗癫痫药物[15]。VPA、OXC、LEV均可作为儿童癫痫治疗的一线选择,但LEV、OXC较VPA具有更好的应用价值,LEV、OXC药物不良反应发生率低,不会引起血氨和同型半胱氨酸水平升高,更好地恢复认知功能[16]。OXC可能是LEV治疗婴儿局灶性癫痫的替代方案,单一疗法OXC对儿童智力和认知能力的改善更优于 LEV单药治疗[17-18]。OXC和LTG在新发成人癫痫患者中可作为一线选择,LTG在改善患者的情绪状态方面优于OXC[19]。OXC在治疗卒中后癫痫方面优于CBZ,具有更高的疗效和安全性[20]。本研究中,5种药物的使用率从高到低分别是VPA(45.72%)、OXC(37.94%)、LTG(26.32%)、LEV(23.17%)、CBZ(19.40%),与Liang等[21]研究(n=118 937)中VPA是癫痫患者使用率最高的AEDs一致。有报道,对于新诊断的癫痫患者,主要的治疗方法是单一疗法,第一种抗癫痫药物的选择非常重要,应考虑癫痫发作类型、药物作用机制、副作用及癫痫患者的年龄、性别[22]。本研究中,单一用药患者数多于联合用药患者,AEDs单一用药物从高到低依次为OXC、VPA、LEV、LTG、CBZ,与Liang等[21]研究中,单一用药前3名的是VPA、LEV和DPH不符,与其研究中≥65岁人群占27.8%有关。本研究中,PB与DPH使用人数很少,与致畸、巨幼红细胞性贫血及行为障碍有关,新型抗癫痫药物OXC、LEV、LTG的使用增加,与新型AEDs的耐受性好、药物间相互作用较少、不良反应少、致畸作用少有关[23]。本研究显示,女性患者使用最多的AEDs为LTG、OXC,男性为VPA、OXC,且女性VPA浓度显著低于男性患者,可能与VPA对青少年、育龄期女性患者的副作用较大、使用剂量减小及联合用药情况不同有关。

有报道,约30%的患者经历难治性或耐药性癫痫发作,需要联合抗癫痫药或癫痫手术等替代治疗。本研究联合用药中,VPA联合最多,可能与VPA的多种作用机制有关;两药联合中,VPA联合用药占67.34%,其中VPA+OXC最多,其次为VPA+LTG,再次为VPA+CBZ;3种药物联用中VPA联合用药占78.30%;4种药物联用均为VPA联合用药。常用的5种AEDs单一用药浓度与联合用药浓度的比较显示,LEV单一用药血清浓度显著高于联合用药浓度,LTG单一用药浓度显著低于两药联合,CBZ单一用药浓度显著高于两药联合。Zhao等[24]研究显示,最常用的5种AEDs联合方案中,VPA+LEV、LEV+OXC及LEV+LTG最多,本研究与其不符。ukawski等[25]在临床研究中发现,VPA+LTG、VPA+LEV及CBZ+托吡酯组合能发挥协同作用,而LTG+CBZ、LTG+OXC为拮抗组合,临床应避免使用。本研究中,有21例使用LTG+CBZ,26例使用LTG+OXC,其具体临床治疗效果有待观察。

控制癫痫发作、提高患者的生活质量是癫痫治疗的主要目标。分析AEDs的临床用药情况、常规用药剂量下药物浓度的分布状况、男女不同性别、不同年龄段AEDs使用状况,为新发癫痫病例进行AEDs治疗提供参考非常重要。本研究的不足之处在于未能分析AEDs浓度与临床疗效的关系,有待进一步研究。