中药及其复方治疗病毒性肺炎研究进展

朱萱萱 孟 硕 李军梅 任钧国 刘建勋 彭 勍

(中国中医科学院西苑医院基础医学研究所,中药药理北京市重点实验室,北京,100091)

病毒性肺炎是由呼吸道病毒感染鼻腔、咽喉后向下发展引起的肺部炎症,可导致大规模暴发,如2003年暴发的严重急性呼吸综合征(Severe Acute Respiratory Syndrome,SARS)病毒引起的非典型肺炎和近期流行的新型冠状病毒感染(Coronavirus Disease 2019,COVID-19)皆对人类的生命健康产生巨大的威胁[1]。病毒性肺炎的发病率中小儿多于成年人,常见的呼吸道病毒有流感病毒、疱疹病毒、呼吸道合胞病毒(Respiratory Syncytial Virus,RSV)及冠状病毒等,可引起人体的发热、咳嗽、咽痛、头痛等症状,甚至有些患者会出现呼吸衰竭、肺部纤维化等症状[2]。目前临床上用于抗病毒性肺炎的西药有RNA聚合酶抑制剂、血凝素抑制剂、神经氨酸酶抑制剂和M2离子通道阻滞剂等[3],利托那韦片和安巴韦单抗/罗米司韦单抗注射液等被批准用于COVID-19的治疗[4],这些药物在治疗过程中可能会产生不良反应,且随着病毒的变异其有效性也存在很大的不确定性。中医药强调整体辨证论治,注重扶正固本[5],因此从中药中寻找治疗病毒性肺炎的有效药物具有很高的研究价值。本文综述了单味中药及其复方治疗病毒性肺炎的作用机制研究进展,为治疗包括COVID-19在内的病毒性肺炎的药物研发提供参考。

1 单味中药对病毒性肺炎的治疗作用

1.1 中药单体成分 从清热解毒类中药黄连、黄柏等植物中提取的小檗碱,不仅能调控黏附分子的表达以减轻肺组织的炎症损伤[6],还可以减少炎症介质的分泌[7]。此外,小檗碱亦可通过降低肺血管通透性以减轻肺水肿的形成[8]。栀子苷是栀子的主要药效成分,可能通过降低炎症介质分泌,促进β干扰素(Interferon-β,IFN-β)合成,从而发挥抗流感病毒肺炎作用[9]。厚朴中的主要成分厚朴酚能减轻肺泡损伤,抑制流感病毒引起的炎症反应[10]。黄芩苷和汉黄芩素是黄芩中的主要成分,其中黄芩苷能够减轻流感病毒感染所致肺损伤,可能与其降低炎症介质的分泌水平有关[11-12];汉黄芩素通过降低一氧化氮(Nitric Oxide,NO)含量,抑制肿瘤坏死因子-α(Tumor Necrosis Factor-α,TNF-α)、单核细胞趋化蛋白-1(Monocyte Chemotactic Protein-1,MCP-1)的转录和表达,从而减轻在流感病毒性肺炎治疗中的变态反应[13]。青蒿琥酯能够减轻巨细胞病毒感染所致小鼠的肺部炎症反应,作用机制与抑制核因子κB(Nuclear Factor Kappa B,NF-κB)炎症信号通路、调节白细胞介素-10(Interleukin-10,IL-10)的表达有关[14]。肿节风中的酚酸类化合物迷迭香酸苷具有良好的抗流感病毒性肺炎作用,作用机制与调节炎症反应,降低氧化应激酶和调节Th1/Th2平衡有关[15]。大黄酸可有效抑制RSV诱导的肺部炎症反应,通过NF-κB信号通路抑制核苷酸结合寡聚化结构域样受体蛋白3(Nucleotide-binding Oligomerization Domain-like Receptor Protein 3,NLRP3)炎症小体激活来发挥作用[16]。桂皮醛通过调控炎症介质的分泌水平及影响外周血T细胞亚群以治疗流感病毒性肺炎[17]。

1.2 中药提取物 板蓝根提取液能够调节机体的免疫反应[18];此外,板蓝根亦具有抗RSV性肺炎的作用,通过调节Toll样受体3(Toll-like Receptor 3,TLR3)信号通路中的相关分子的表达,以避免IFN-β过度分泌[19]。金银花提取物能够调节模型小鼠血清中免疫细胞因子TNF-α、IL-1β表达[20]。荆芥挥发油通过抑制TLR信号通路转导中的关键分子的蛋白表达来治疗流感病毒性肺炎[21]。黄芪多糖可能通过抑制NLRP3炎症小体的活化以减轻流感病毒感染引起的肺部炎症损伤[22]。石荠苧总黄酮能够调控小鼠体内微核糖核酸(miRNAs)的表达以及抑制肺组织TLR3/β干扰素TIR结构域衔接蛋白(Toll/IL-1 Receptor Domain Containing Adaptor Inducing IFN-β,TRIF)通路信号转导[23-24]。单味中药治疗病毒性肺炎的作用机制见表1。

2 中药复方对病毒性肺炎的治疗作用

2.1 抗炎作用 清肺口服液在临床上治疗小儿病毒性肺炎效果显著,能有效降低RSV肺炎患儿血清中IL-6及TNF-α的含量,阻断病毒性肺炎发病过程[25];还可调节感染RSV小鼠体内的IL-10和IL-17水平[26]。有研究者采用基于气相色谱-质谱联用仪(Gas Chromatography-Mass Spectrometer,GC-MS)技术的非靶向代谢组学技术,推测蒲地蓝消炎口服液主要通过甲硫氨酸代谢和嘌呤代谢改善病毒性肺炎小鼠肺组织的氧化损伤及血管细胞炎症反应[27]。瓜蒌甘草颗粒能够调节感染流感病毒FM1小鼠体内的相关炎症介质的分泌水平[28]。寒喘祖帕颗粒是现代维吾尔医复方制剂,可能通过抗炎和调节TNF-α含量来发挥治疗流感病毒性肺炎的作用[29]。苍麻化毒颗粒对HCoV-229E和H1N1引起的病毒性肺炎具有明显的治疗作用,其机制可能与其抗炎和抑制NF-κB信号通路转导有关[30]。银花平感颗粒通过抑制核因子κB p65激活,调节细胞因子的产生,减弱肺部炎症反应[31]。冰香散挥发油是由藿香、野菊花、艾叶、茴香、冰片等药提取挥发油制备而成,能够降低肺指数从而减轻肺部炎症反应[32]。甘露消毒丹主要通过调节炎症介质水平以及炎症相关的水通道蛋白1(Aquaporin 1,AQP1)来发挥抗湿热型病毒性肺炎作用[33]。银黄清肺胶囊可使小儿病毒性肺炎各项炎症指标(TNF-α、IL-6、IL-8、IL-10、IL-17)恢复正常,并且能够提升患儿免疫力,安全性好[34]。有研究结果显示热毒宁注射液治疗小儿病毒性肺炎的效果优于奥司他韦[35],作用机制可能与调节促分裂原活化的蛋白激酶(Mitogen-activated Protein Kinase,MAPK)、蛋白激酶C(Protein Kinase C,PKC)和核因子κB的表达,减轻炎症反应有关[36]。此外,热毒宁吸入溶液能够减少炎症介质的含量,效果显著[37]。喘可治注射液通过减轻炎症反应以起到治疗甲型H1N1流感病毒性肺炎的作用[38]。毒热平注射液通过调节机体内基质金属蛋白酶9(Matrix Metalloproteinase-9,MMP-9)及基质金属蛋白酶抑制物1(Tissue Inhibitor of Metalloproteinase-1,TIMP-1)比值,从而减轻流感病毒感染所致肺组织炎症损伤[39]。

研究表明化湿解毒方可以有效改善流感重症肺炎临床症状,作用机制可能与调节炎症介质即粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(Granulocyte-macrophage Colony-stimulating Factor,GM-CSF)、IL-6、TNF-α水平有关[40]。犀角地黄汤合银翘散主要是通过抑制PKC-Src抑制的PKC底物(Src-suppressed Protein Kinase C Substrate,SSeCKS)信号通路的激活来降低病毒性肺炎中TNF-α引起的肺微血管内皮细胞(Pulmonary Microvascular Endothelial Cell,PMVEC)通透性增高,减轻肺水肿[41]。新加香薷饮、蒿芩清胆汤、清养汤、岗藿抗感汤和疏风宣肺解毒方通过在病毒感染后降低体内炎症介质水平,发挥抗炎作用来达到治疗效果[42-46]。银翘散出自《温病条辨》,是临床广泛应用的中医辛凉解表经典方剂,将方中中药(金银花、连翘、牛蒡子)采用30%乙醇回流提取制备成醇提取物,该提取物能够抑制核因子κB和TLR4蛋白的表达[47]。麻杏石甘汤可通过调节转化生长因子-β1(Transforming Growth Factor-β1,TGF-β1)、血小板衍生生长因子-BB(Platelet-derived Growth Factor-BB,PDGF-BB)、TNF-α的mRNA表达,改善肺部炎症反应来发挥抗病毒性肺炎的作用[48]。宣肺透解剂通过降低体内炎症介质IL-6、TNF-α含量及升高抗炎因子IL-10的含量来治疗流感病毒性肺炎[49]。三仁汤通过调节核因子κB蛋白表达,抑制湿热证病毒性肺炎小鼠的炎症反应[50]。

2.2 直接抗病毒作用 瓜蒌甘草颗粒能够抑制小鼠肺部流感病毒的复制,降低感染小鼠的死亡率[28]。喉咽清口服液通过降低小鼠肺组织中病毒载量来治疗甲型流感病毒性肺炎[51]。湿热环境对于流感病毒性肺炎具有促炎作用,甘露消毒丹通过抑制病毒复制来治疗湿热型病毒性肺炎[33]。热毒宁吸入溶液可通过降低小鼠肺指数和病毒载量,以达到对甲型流感病毒A/PR/8/H1N1感染所致小鼠病毒性肺炎的治疗作用[37]。喘可治注射液能够抑制病毒复制以起到治疗流感病毒性肺炎的作用[38]。化湿解毒方具有抗病毒的作用,可以用于治疗流感重症肺炎[40]。蒿芩清胆汤通过抑制流感病毒复制来发挥作用[43],且全方比拆方疗效好。蜜炼川贝枇杷膏在1.65～6.60 g/kg剂量范围内具有明显的抗甲型H1N1流感病毒性肺炎的作用,作用机制与抑制病毒复制有关[52]。双花喷雾剂在11.4 g/kg剂量时能够显著抑制肺内流感病毒繁殖[53]。小儿风热清合剂(口服液)能够降低病毒性肺炎小鼠肺指数及肺组织病毒载量,保护肺组织,延长小鼠存活时间[54]。

2.3 免疫调节作用 解毒利肺口服液通过增强机体的免疫功能和调节TNF-α的含量以达到治疗流感病毒性肺炎的目的[55]。瓜蒌甘草颗粒通过提高自然杀伤(Natural Killer,NK)细胞活性、增强细胞免疫功能,增强机体免疫力[28]。苍麻化毒颗粒通过调节机体的免疫能力来治疗由HCoV-229E和H1N1引起的病毒性肺炎[30]。化湿解毒方能够促进免疫细胞CD14+、CD16+增殖[40]。临床研究表明蒿芩清胆汤是治疗流感病毒性肺炎湿热证的有效药物,能够调节机体的免疫能力[56]。有研究者对治疗流感病毒性肺炎的中药复方进行筛选,发现麻杏石甘汤治疗效果较好,且各剂量组均能调节小鼠的免疫功能[57]。连花清咳片对冠状病毒(HCoV-229E和SARS-CoV-2)致小鼠肺炎具有治疗作用,作用机制可能与免疫调节能力有关[58]。清养汤、安替威胶囊和三仁汤通过增强机体免疫功能来发挥治疗作用[44,59-60]。连花清瘟颗粒可以减少流感病毒性肺炎小鼠体内肺组织损伤,增强小鼠免疫力[61]。

除上述中药复方在病毒性肺炎治疗方面的优势方向外,还可通过抗氧化作用来治疗病毒性肺炎。例如,羌活佩兰汤对病毒性肺炎引发的自由基损伤有保护作用,且低剂量组效果更好[62];白虎清解汤在提高机体抗氧化能力方面优于利巴韦林,这也是其抗病毒性肺炎的作用机制之一[63]。中药复方抗病毒性肺炎的作用机制见表2。

表2 中药复方抗病毒性肺炎的作用机制

3 讨论

通过中药复方中常用药物频次及性味归经分析总结发现,中药复方共包含152味中药(排除重复),筛选出频次≥5次的中药,共30味,清热药和止咳平喘药使用最多,在性味上以寒性药物使用最多,苦味药物使用较多,在归经上以入肺经的药物使用频次最多,其中甘草、黄芩、苦杏仁、金银花、麻黄、石膏及连翘使用最多,这也体现了病毒性肺炎以疏表泄热解毒、补气养阴和清肺扶正为主的治疗原则[5]。

病毒性肺炎在中医上属于外感病、温病的范畴,中医药在病毒性肺炎的治疗中具有重要地位,临床常采用辨证论治、协同增效的治疗思路[5]。目前文献中关于单味中药的病毒性肺炎研究有栀子、板蓝根、金银花、黄芩、荆芥、桂枝、黄芪、厚朴和大黄等中药的基础研究,这些中药中的有效成分包括小檗碱、栀子苷、厚朴酚、黄芩苷、青蒿琥酯、迷迭香酸苷、大黄酸和桂皮醛等。通过分析总结中药及其复方治疗病毒性肺炎的文献报道,可知其主要通过抗炎、抗病毒及调节机体免疫和氧化应激水平发挥抗流感病毒、巨细胞病毒、RSV及冠状病毒的作用,但对于病毒种类的研究以流感病毒为主,对其他致病病毒的研究较少,对于作用机制的研究尚需要结合新技术如蛋白和代谢组学技术进一步研究与挖掘。

另外,“肺与大肠相表里”是中医学经典理论之一,肠道菌群作为一个庞大的生物群落,是肠-肺轴的重要组成部分且与肺部疾病关系密切,尤其是对病毒性肺炎具有重要的影响[64],有研究表明葛根芩连汤可抑制肠内核苷酸结合寡聚化结构域(Nucleotide Binding Oligomeric Domain,NOD)/受体相互作用蛋白2(Receptor Interacting Protein 2,RIP2)/NF-κB信号通路,影响肠系膜淋巴结(Mesenteric Lymph Nodes,mLNs)和血清中下游相关炎症介质的表达,通过肠道菌群影响全身免疫,从而保护小鼠免受流感病毒感染性肺炎的侵袭[65]。希望未来能进一步研究肠道菌群中的关键菌株和具体的代谢产物,有利于阐明中药防治流感病毒、副流感病毒、新冠病毒等感染引起病毒性肺炎的作用机制。

利益冲突声明:无。