《Ⅰ-Ⅲ期结直肠癌西医常规治疗后中医干预指南》解读及病例分享

丁亚丛 杨宇飞 王萌萌 唐 末 王妍松 何 斌

(1 中国中医科学院西苑医院,北京,100091; 2 北京大学肿瘤医院,北京,100142; 3 北京中医药大学,北京,100029)

2021年由中国中西医学会发布《结肠癌和直肠癌专家共识》,该共识由中国中医科学院西苑医院杨宇飞教授及北京大学肿瘤医院季加孚院长作为专家组组长制定。与此同时,为了细化结直肠癌不同治疗阶段的诊治方案,2家医院再次组建了一支中医医师、中西医结合医师、西医医师、循证医学专家团队,专门针对Ⅰ～Ⅲ期结直肠癌西医常规治疗后抗复发转移阶段进行规范。本指南通过征集临床问题并进行文献检索,经过2年最终完成了《Ⅰ-Ⅲ期结直肠癌西医常规治疗后中医干预指南》(以下简称指南)[1],该指南于2022年7月29日在中华中医药学会发布,并于2023年2月16日在《中国实验方剂学杂志》发表。

本指南适用于Ⅰ～Ⅲ期结直肠癌西医常规治疗后患者,目标人群为各等级医院肿瘤科专业的中医或中西医结合执业医师及经过中医培训的西医临床执业医师,相关的护理人员和药师也可参考使用。本指南声明在制定过程未接受来自各类商业机构的资助,全部成员不存在利益冲突。

1 指南制定意义

据国际癌症研究机构(International Agency for Research on Cancer,IARC)报道,2020年全球结直肠癌新发病例达193万例,死亡病例达93万例,其发病率及死亡率分别位居全球第3位和第2位[2],且研究表明结直肠癌的发病呈年轻化趋势[3]。2020年美国国家综合癌症网络(National Comprehensive Cancer Network,NCCN)指南Ⅰ～Ⅲ期(早中期)结直肠癌患者五年生存率达70%以上[4]。一项有关真实世界研究结果表明:Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期结直肠癌五年生存率分别81.2%、71.7%、58.4%[5],但仍有30%～50%患者出现复发转移[4-6]。西医常规治疗的难点在临床诊疗过程中日益凸显[7],且西医推荐早中期西医常规治疗后的患者治疗原则为单纯定期随访[8]。中医药治疗恶性肿瘤是我国的特色,中医辨证论治能够降低结直肠癌术后复发转移的风险,中药是结直肠癌患者术后复发转移的独立保护因素。研究发现,与未服用中药的Ⅱ、Ⅲ期结直肠癌比较,服用1年以上中药可以降低10%复发转移率[9]。

传统的中医药侧重于防止复发及减轻症状,以其整体调节和辨证论治的优势逐渐引起关注。但由于缺乏统一的诊断标准及评价方法,研究成果难以得到西医同行认可。中医需要形成中西医结合专家共识或指南,提高中医、中西医结合领域疾病的诊治能力和水平。同时,将中医院成熟的结直肠癌中成药使用指南和中西医结合方案向西医综合医院推广,提高其应用的规范性,在降低术后转移复发率方面发挥中西医结合优势,提高对中医药的认可度,丰富西医综合医院结直肠癌的内科干预手段,提高疾病干预的临床疗效。

2 指南制定方法

2020年12月27日由世界中医药学会联合会肿瘤康复年会成立了本指南起草工作组,工作组成员涵盖肿瘤内科、肿瘤外科、循证医学等领域。本指南制定过程中严格按照国内外权威机构关于标准(指南/专家共识)的制定流程及规范,证据来源于国家知识基础设施数据库(China National Knowledge Infrastructure,CNKI)、中国学术期刊数据库(China Science Periodical Database,CSPD)、中文科技期刊数据库(Chinese Citation Database,CCD)、中国生物医学文献服务系统以及MEDLINE、EMBASE、Cochrane Library等国外数据库,检索的研究类型主要为系统综述/Meta分析、随机对照试验、队列研究。根据患者、干预、比较、结局(Patient,Intervention,Comparison,Outcome,PICO)原则确定检索策略。临床方向确定疾病和药物的检索词,方法学方向确定研究类型的检索词。由2位人员独立根据纳入排除标准进行筛选,对筛选结果进行核对,若存在分歧,讨论确定,讨论后仍然不一致,由专家裁决。最终仍由2位人员对筛选合格的文献进行信息提取,提取内容主要包括:研究者的基本信息(第一作者、发表年份等)、研究对象的基本特征(性别、年龄、病程等)、干预措施和对照措施的基本信息、结局指标和结果测量数据、风险偏移评价的主要因素等,然后在信息提取表的基础上进行证据分级。证据分级标准参考刘建平教授在《基于证据体的中医药临床证据分级标准建议》[10]《中医药真实世界研究证据的构成及分级标准建议》[11]中提出中医药证据体的构成及证据分级的建议,分级越低代表文献的质量越高。见表1。

表1 中医药临床研究证据的分级标准

本指南除检索了中医汤药以外,还检索了中成药及静脉点注药。以国家医疗保障局颁发的《国家基本医疗保险、工商保险、生育保险药品目录(2022.01)》医保目录中成药名单为准,检索到31种可以在结直肠临床中应用的中成药及静脉点注药。

3 指南中医内容解读

3.1 注重本虚标实的核心病机 中医学将结直肠癌归为“肠覃”“癥瘕”“肠积”等范畴[12],认为其是由于寒、湿、瘀、毒等因素瘀积致脏腑功能紊乱、气血阴阳失调而引起的证候[13]。专家团队认为,其病位在肠,与脾、肝、肾密切相关。大肠为六腑之一,以通为用、以降为顺,泻而不藏。脾为后天之本,气血生化之源,肾为先天之本,脾虚失运痰湿内生,积于肠道,肾虚温化无力,久而久之痰湿瘀阻脉络,形成寒凝、瘀血、湿热致癌毒。因此结直肠癌的核心病机为本虚标实、虚实夹杂。本虚主要为脾虚、肾虚,其中脾虚为主,标实为湿、瘀,湿邪易寒化及热化而致病。局部络脉闭阻,痰、湿、瘀、毒阻于肠腑。结直肠癌患者在起病、病情发展及转归过程中始终处于正邪相争的矛盾体中,起病初期,正气尚盛,邪气尚弱,患者临床症状不明显,往往容易忽视,然而随着病情进展,正气逐渐亏虚,邪气强盛,患者临床症状明显,一般已属疾病中晚期,也是临床最常见的疾病状态[14]。

3.2 中医诊断要点及辨证分型 指南制定专家团队参照《中医诊断学》[15]《临床中医内科学》[16]《实用中西医结合肿瘤内科学》[17]《24个专业105个病种中医诊疗方案》[18]《中医内科学》[19]等教材,将结直肠癌诊断为“肠癌,类似于“肠蕈”“五积”“癥瘕”“积聚”等发生于肠道的癌症类疾病。临床主要表现为大便习惯改变,粪便带血、黏液或便血,常有持续性腹部不适、里急后重、隐痛、腹部或直肠触及包块,原因不明的消瘦、乏力等症状。

根据中医病机,专家团队多次商讨最终达成共识,分为本虚及标实两大类,本虚辨证从脾、肾、肝3脏出发,分为肝脾不调证、脾虚气滞证、脾肾阳虚证、肝肾阴虚证、气血两虚证等5种证型。肝脾不调以胁胀痛、腹胀、情绪抑郁,便溏不爽为辨证要点;脾虚气滞证以胃脘、胁肋胀满疼痛、嗳气、呃逆等为辨证要点;脾肾阳虚证以畏冷肢凉、面色白光白、腰酸、腹部冷痛、久泻久痢或完谷不化等为辨证要点;肝肾阴虚证以眩晕耳鸣、腰酸痛、多梦遗精、急躁易怒等为辨证要点;气血两虚证以神疲乏力、气短懒言、面色白光白、便不成形或有肛脱下坠等为辨证要点。标实分为痰湿瘀滞证、余毒未清证2种证型,其中痰湿瘀滞证以胸闷脘痞、大便黏滞或固定痛处等为辨证要点。指南强调患者标实表现时,若无痰湿瘀滞证,即可辨其伴有余毒未清。该指南除了对以上主要症状作为辨证要点之外,还总结了舌苔脉象等要点,通过四诊合参更准确地辨证。

3.3 采用以辨证论治汤药为主的多种治疗手段 研究表明,口服中药时长达1年以上可降低复发转移率10%[9],因此专家团队建议Ⅰ～Ⅲ期肠癌患者至少连续服用1年以上,以更好地达到临床治愈。指南专家组通过检索高质量文献,发现在国家中医药管理局制定的《24个专业105个病种中医诊疗方案》中的结直肠癌中医辨证方案的基础上达成共识:肝脾不调证推荐六君安胃汤,脾虚气滞证给予六君安胃汤和逍遥散,脾肾阳虚证给予芪菟二至汤,肝肾阴虚证以六味地黄汤为基础方,气血两虚证首推八珍汤[20-22]。痰湿瘀滞证可在辨证论治基础上酌加祛湿化痰、活血化瘀等中药。余毒未清者可加清热解毒药,如白花蛇舌草、半枝莲等。

专家团队认为除以上辨证论治汤药以外,还可以采用中医非药物疗法,包括:针灸、五行音乐疗法、中医食疗、中医导引(八段锦、五禽戏、太极、易筋经等)等。慎用按摩、拔罐疗法和与光、磁、电相结合的其他中医疗法,若使用则建议在中医肿瘤专科医师的指导下进行。

4 指南推荐意见及其相关内容

2020年9月,为了解临床医师、护士及患者等对中医诊疗早中期结直肠癌所关心的临床问题,为后续指南制定及优化中国早中期结直肠癌治疗模式提供数据基础,指南工作组发起了一项针对“Ⅰ～Ⅲ期结直肠癌中医诊疗指南”的临床问题调研。于同年12月指南工作组成员通过对诊疗结直肠癌拥有丰富经验的专家进行访谈的形式初步拟定了7个临床问题,最终指南工作组通过两轮德尔菲法广泛征求全国各地的医护专家、药学专家、方法学专家、患者等确定并形成5条推荐意见,现就该指南所有推荐意见进行解读,以指导临床医师开展相关工作:

临床问题1:Ⅰ～Ⅲ期结直肠癌西医常规治疗后中医干预后疗效评价指标有哪些?

推荐意见:通过将Ⅰ～Ⅲ期结直肠癌西医常规治疗后文献汇总得出中医干预后疗效评价指标为复发转移率、无病生存期、生命质量、中医症状评分(Ⅳ级证据)。推荐强度:弱推荐。

临床问题2:在Ⅰ～Ⅲ期结直肠癌西医常规治疗后,与西医常规随访比较,中医药干预对于降低复发转移率是否具有优势?

推荐意见:从辨证论治汤药来看,现有证据表明在Ⅰ～Ⅲ期结直肠癌西医常规治疗后,个体化辨证论治汤药脾虚证以四君子汤为主、肾虚证以六味地黄汤为主,服用1年以上,5年复发转移率降低10.5%,与西医常规随访比较,在降低复发转移率方面具有优势(Ⅱ级证据)[10]。推荐强度:弱推荐。

从口服中成药及中药注射剂来看,符合在Ⅰ～Ⅲ期结直肠癌西医常规治疗后,与西医常规随访比较,在降低复发转移率方面具有优势,有明确证据支持并纳入国家医保的中成药有复方斑蝥胶囊,服用半年以上,随访36.5个月后复发转移率降低10%(Ⅱ级证据)[23]。推荐强度:弱推荐。

临床问题3:在Ⅰ～Ⅲ期结直肠癌西医常规治疗后,与西医常规随访比较,西医常规随访加中医药干预对于改善生命质量是否具有优势?

癌症治疗功能评定-结直肠(Functional Assessment of Cancer Therapy-Colorectal,FACT-C)。推荐意见:从辨证论治汤药来看,Ⅰ～Ⅲ期结直肠癌西医常规治疗后,与西医常规随访比较,西医常规随访加以温阳通下、扶正健脾为治法的辨证论治汤药干预对于改善患者生命质量具有优势,主要体现在中医症状评分、Karnofsky功能状态评分及癌症治疗功能评定-结直肠(Functional Assessment of Cancer Therapy-Colorectal,FACT-C)量表方面(Ⅱ级证据)。推荐强度:弱推荐。

经过检索,符合以上条件且具有明确证据支持并纳入国家医保的中成药有复方斑蝥胶囊,主要体现在欧洲肿瘤研究治疗组织主要生命质量量表-30项(30-item European Organization for Research and Treatment of Cancer Core Quality of Life Questionnaire,EORTCQLQ-C30)方面(Ⅱ级证据)[23]。推荐强度:弱推荐。

临床问题4:在Ⅰ～Ⅲ期结直肠癌西医常规治疗后,与西医常规随访比较,哪个时间点进行中医药干预效果最好?

推荐意见:未检索出专门针对Ⅰ～Ⅲ期结直肠癌西医常规治疗后中医药干预效果最佳时间点的相关文献,故无临床研究来提供指南证据,因此通过专家讨论形成专家共识,建议根治术后应立即开始服用中药,尽早开始进行辨证论治汤药、中成药及中药注射剂干预(Ⅳ级证据)。推荐强度:弱推荐。

临床问题5:在Ⅰ～Ⅲ期结直肠癌西医常规治疗后,与西医常规随访比较,中医药干预多长时间效果最好?

推荐意见:现有证据表明Ⅰ～Ⅲ期结直肠癌西医常规治疗后,与西医常规随访比较,2年内服药时间达18个月以上患者的复发转移风险明显低于服药时间小于18个月的患者。目前仅检索到一项队列研究支持以上结论,需更多的临床研究来提供指南证据(Ⅲ级证据)[24]。推荐强度:弱推荐。

5 基于真实病历的临床问题形成过程

5.1 临床典型病例1 某,女,69岁,Ⅲb期回盲部结肠恶性肿瘤。2015年11月23日初诊。主诉:回盲部腺癌术后化疗后15 d,腹胀满3个月。现病史:2015年10月行右半结肠切除术,病理检查:结肠溃疡型中分化腺癌,大小2 cm×3 cm,肿瘤浸透肠壁深肌层,至浆膜下层脂肪组织,未见明确脉管癌栓,远、近切缘未见癌细胞,淋巴结转移1/14,周围肠管可见管状腺瘤,免疫组织化学:MLH1(+),MSH2(+),MSH6(+),PMS2(+)。时有呃逆,纳差寐可,食冷后难消化,腹胀满,眼睛干涩,时有腰部酸疼,大便成形质黏,先干后稀,1～2次/d,夜尿2～3次,夜间口干口渴。舌暗淡,苔腻略黄,脉弦滑。中医诊断:肠癌。辨证:肝脾不调、痰瘀内阻。治以疏肝健脾,消痰化瘀。方选六君安胃汤加减,处方:党参10 g、防风6 g、生黄芪15 g、酸枣仁15 g、茯苓10 g、炙甘草6 g、炒白术10 g、鸡内金15 g、炒神曲10 g、炒谷芽10 g、炒麦芽10 g、砂仁(后下)6 g、木香6 g、法半夏6 g、陈皮6 g、太子参15 g、三七粉(冲服)3 g、白芍10 g、桂枝6 g、女贞子10 g、墨旱莲10 g。30剂,每日1剂,水煎取汁100 mL,分早晚温服。

2诊:2016年7月11日,患者诉呃逆及腹胀较前明显缓解,自觉排气不畅及背部畏风,偶有口干口苦,偶腹痛,纳寐可,大便成形不黏,1次/d,夜尿1次,腿略软。舌淡,边有齿痕,苔少,脉弦。治以疏肝益肾,化瘀散结。以上方加柴胡6 g、延胡索15 g、川楝子6 g。30剂,煎服法同前。

3诊:2016年9月22日,患者诉呃逆腹痛明显好转,夜间口干口苦加重10 d,舌灼痛,咽部不适,背部畏风消失,纳可寐一般,大便成形,先干后稀,1～2次/d,夜尿1次,腿软,右侧水肿2个月,记忆力下降。舌红苔黄脉弦。治以疏肝补肾,祛瘀化痰。用2诊方去鸡内金,加佛手10 g、香橼10 g、蛇六谷15 g等以疏肝理气、散结消瘀。30剂,煎服法同前。

小结:2015年11月至2016年6月行8周期XELOX化疗。从第1周期化疗开始以健脾补肾为基本辨证思路,与四君子汤+六味地黄汤加减(协定方1+2)。2016年7月至今处于抗转移复发期,每3个月于杨宇飞教授门诊调整处方,目前根治术后7年4月,无复发转移。

5.2 临床问题形成 以上是结肠癌典型的临床病例,临床分期为Ⅲ期患者,西医指南推荐Ⅱ期高危[25](可见脉管癌栓及神经侵犯)及Ⅲ期患者根治术后西医常规治疗为联合化疗方案(CapeOx/XELOX/mFOLFOX6),且指南推荐Ⅱ-Ⅲ期术后随访为3年内每3个月1次,4～5年每6个月1次,5年后每年1次。患者经过治疗后术后超过5年仍未复发转移。对比临床上部分5年内复发病例特征,最终产生以下2个临床问题。1)在Ⅰ～Ⅲ期结直肠癌西医常规治疗后,与西医常规随访比较,中医药干预多长时间效果最好?2)针对Ⅰ～Ⅲ期结直肠癌术后患者,中医介入的最佳时机?经过专家团队的两轮投票决定将问题1纳入本指南需要解决的临床问题。

5.3 证据描述及推荐意见的形成 针对以上临床问题,由2位研究员分别独立进行文献筛选,以质量较高的随机双盲试验及队列研究为主,经过检索,最终有1项队列研究符合[24],通过队列研究专用NOS量表(https://www.ohri.ca/programs/clinical_epidemiology/oxford.asp)评分为8分,为高质量队列研究。其分析评价中医药干预下减少Ⅱ、Ⅲ期结直肠癌术后复发转移的200例患者,中西医、西医队列各100例,2组最终分别纳入94例、92例。以服用中药是否超过3个月划分中西医队列及西医队列,中位随访时间为50.8个月(47.3～56.6个月)。结果显示:术后2年内服药时间达18个月以上患者的复发转移风险明显低于服药时间小于18个月的患者,差异有统计学意义(P<0.05,HR=0.126,95%CI为0.017～0.925),术后3年内服药时间达18个月以上患者的复发转移风险明显低于服药时间小于18个月的患者,差异有统计学意义(P<0.05,HR=0.146,95%CI为0.035～0.611)。2组HR值比较,术后2年内服药达18个月HR值更小,术后2年内服药时间达到18个月以上对减少复发转移、延长无瘤生存时间更有保护作用。

最终形成推荐意见为:Ⅰ～Ⅲ期结直肠癌西医常规治疗后,与西医常规随访比较,2年内服药时间达18个月以上患者的复发转移风险明显低于服药时间小于18个月的患者。但因仅检索到一项研究支持以上结论,因此需要更多的临床研究来提供指南证据,故作为弱推荐。

6 小结

本指南是国内首个针对结直肠癌病种在抗复发转移阶段的指导性文件,Ⅰ～Ⅲ期结直肠癌患者西医常规治疗后随访期处于治疗空白期,中医药对降低复发转移率起到关键作用。本指南从中医角度对Ⅰ～Ⅲ期结直肠癌诊疗进行规范,制定过程接受循证专家监督及指导,从科学性及严谨性严格把握中医病机、辨证论治、治则治法、遣方用药的准确性。但在制定本指南的过程中发现可支撑文献数量较少,且严重缺乏高质量文献,治疗方药相对单一,国家医保内的中成药在早中期阶段的临床研究极少。因此,临床中医、中西医专家需要加强与方法学专家的紧密合作,设计严谨的科研方法,提高临床研究的质量;同时呼吁加强中成药的临床试验,为中成药在早中期的临床应用提供循证医学证据。除此之外,还应加大本指南的宣讲力度,借助中华中医药学会指南宣讲活动,促进本指南的推广及应用。

利益冲突声明:无。