非酒精性脂肪性肝病患者国内外减重管理研究现状*

姜 昊 熊振芳

1.武汉大学中南医院 (湖北 武汉, 430071) 2.湖北中医药大学

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是一种与胰岛素抵抗和代谢障碍相关的病理性综合征,主要包括非酒精性单纯性脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)以及非酒精性脂肪性肝硬化[1]。NAFLD已超过乙型肝炎成为最常见的慢性肝病,影响着全球26%的人口,是糖尿病、心血管疾病和癌症的危险因素,可能将在未来几十年成为终末期肝病的首要病因[2-4]。最新数据显示,正常人群脂肪肝的患病率为20.6%,而肥胖人群NAFLD患病率高达59.5%[5]。其中,肥胖是一种慢性、复发性的代谢性疾病,是导致NAFLD疾病进展为NASH的重要因素,它与更严重的NAFLD形式更差的患者预后有关[6],故早期识别NAFLD及肥胖并对其进行治疗对防止疾病进展具有重要意义。

NAFLD的治疗目前国际暂无公认特效药物,国内外诊疗指南均指出,体重减轻为治疗NAFLD的基石及首选干预措施[1,7]。已有循证学证据表明,减重可以改善NAFLD患者的肝脏组织学活动性评分、肝脏炎症以及肝脂肪变性,在一定程度上逆转疾病进展,减少患者不良结局的出现[6,8]。因此,对NAFLD患者进行减重管理对NAFLD的临床治疗及改善患者预后具有重要意义。目前国内外多项研究对NAFLD患者减重管理中有效的干预措施进行了探索,但尚未有研究将其系统地进行归纳。本文现将其进行综述,以期为NAFLD患者临床减重常见问题提供解决方案,为医护人员临床治疗提供参考。

1 国外非酒精性脂肪性肝病患者的减重管理研究现状

减重管理作为治疗NAFLD患者的基石,受到国外学者的广泛关注。国外对于NAFLD患者的减重管理主要通过生活方式干预为主,辅以西药及外科手术。

1.1 生活方式干预 2021年美国胃肠病协会(AGA)对在NAFLD的治疗中以改变生活方式的减重循证干预措施进行更新,提出最佳实践建议,目前NAFLD的一线治疗干预措施仍然是通过生活方式干预以实现减重,主要包括饮食干预和运动锻炼干预[7]。基于改变生活方式可以实现减重并逆转肝脏脂肪的产生,改善血糖并降低胰岛素敏感性,降低糖尿病、心血管疾病的风险,并降低进展性肝病的风险[9,10]。且这种益处对于肥胖型及非肥胖型NAFLD患者均是显著的。Katsagoni等[11]研究表明,减重可以显著影响NAFLD患者组织学的各个方面,包括肝纤维化,但是对于肥胖型NAFLD患者,应将体重减少10%才会具有影响。

1.1.1 合理饮食 目前临床推荐减重饮食为低热量饮食以及地中海饮食[7]。低热量饮食以限制摄入热量为主,女性摄入热量应控制到1 200 kcal/d,男性摄入热量应控制在1 300～1 500 kcal/d(千卡水平通常根据个人的体重和体力活动水平进行调整),或在日常摄入热量的基础上减少500～1 000 kcal/d[7]。尽量减少饱和脂肪酸,尤其是红肉或合成肉类的摄入,同时限制软饮料的摄入(例如酒精、加工果汁、气泡水、碳酸饮料等)。还包括有特定形式的低热量饮食,例如低碳水/高蛋白饮食、代餐饮食、间歇性禁食、生酮饮食等。Mardinoglu等[12]的一项队列研究发现,7天低碳水化合物高蛋白饮食能够减少肝脏脂肪酸的合成,同时增加单碳代谢和脂肪酸氧化途径。Holmer等[13]对NAFLD患者分别实施了5∶2间歇性禁食、低碳水高脂肪饮食以及肝病专科医师建议饮食,结果发现,与肝病专科医师饮食组相比对患者实施5∶2间歇性禁食以及低碳水高脂肪饮食在改善患者脂肪变性及体重方面效果更显著,但5∶2间歇性禁食组与低碳水高脂肪饮食组之间没有明显统计学差异。生酮饮食是一种极低热量的饮食,Cunha等[14]研究发现,对NAFLD患者实验组实施极低热量的生酮饮食与对照组低热量饮食相比,生酮饮食减重效果更为显著,内脏脂肪及肝脏脂肪沉积显著减少。虽然这些特定的低热量饮食可以改善NAFLD患者的预后,但目前尚未有充足研究证实能够对NAFLD患者的组织学产生影响。地中海饮食主要以新鲜蔬菜、水果、豆类、鱼类以及橄榄油为主,同时少量辅以红肉及合成肉类。地中海饮食对预防各类代谢性疾病以及心血管疾病效果显著。Ryan等[15]发现,与低脂饮食相比,对NAFLD患者仅实施地中海饮食而无其他减重措施的情况下,仍能减少患者肝脂肪变性并增加胰岛素的敏感性。

1.1.2 规律的运动锻炼 通过运动以实现减重在一定程度上可以改善NAFLD患者的胰岛素抵抗以及肝脏脂肪沉积。运动锻炼应以中高等强度的有氧运动为主,NAFLD患者每周应保持150 min～300 min中等强度或75 min～100 min高等强度的有氧运动锻炼[7],同时每日运动步数应达到10 000步及以上。Keating等[16]的一项关于运动对NAFLD影响的系统评价与Meta分析表示,在没有饮食干预的情况下,与对照组相比,单独有氧运动可以降低NAFLD患者的肝脏脂肪情况。Hashida等[17]的研究发现,对于无法坚持有氧运动的患者,可以辅以抗阻运动,抗阻运动可作为有氧运动的补充,可辅助降低肝脂肪变性。总体来说,运动锻炼可以增强饮食减重的效果,在坚持低热量饮食的同时辅以适度的运动锻炼可以达到最大程度的减重以及减少肝内脂肪沉积。

1.2 药物干预及手术干预

1.2.1 减重药物 除通过生活方式以实现减重外,NAFLD患者的减重治疗还包括药物及手术干预。减重药物应在患者BMI≥27并合并有其他肥胖相关疾病时与生活方式干预相结合使用[18]。目前临床上常用的减重药物有利拉鲁肽、奥利司他、二甲双胍、苯特明、安非他酮等[3]。其中部分为降糖药物,也有减重、减轻肝脏炎症和纤维化的效果。Mesquita等[19]研究首先对原发性肝癌大鼠进行利拉鲁肽治疗,发现利拉鲁肽可以改善大鼠的肝星状细胞表型并显著降低大鼠肝脏促炎症及促纤维化标记物,后又利用利拉鲁肽对原发性肝硬化患者肝脏切片进行体外治疗,首次发现利拉鲁肽可以改善肝硬化患者肝窦环境,对肝硬化患者有一定的抗纤维化作用。Zakaria等[20]的研究发现,奥利司他可以降低肥胖型NAFLD大鼠肥胖指数和体重,同时还可降低大鼠的肝脏重量、肝脂肪含量、血脂以及胰岛素抵抗。上述减重药物主要通过减少食欲、增加饱腹感、阻断脂质吸收以及增加静息状态能量消耗等机制达到辅助减重的目的[21-23]。总的来说,上述减重药物仅能作为患者减重的辅助手段,而不能仅通过依赖药物而达到实现减重,最主要的方式仍为一系列的生活方式干预及患者自身健康行为的改变。且减重药物会造成一定的肝损伤,NAFLD患者不能自主随意使用减重药物,临床用于肝病患者的减重药物主要为利拉鲁肽和奥利司他。

1.2.2 减重手术 对于无法通过生活方式以及药物实现减重的患者,可以选择外科手术的方式,如内窥镜手术或减重手术。相比于减重手术,无法通过生活方式或药物干预实现减重的轻度或重度肥胖患者可选择胃内窥镜减重疗法[24],这种减重疗法与减重手术相比,创伤性更小、更安全、效率更高,主要包括有胃内球囊手术和内镜套筒胃成形术。主要通过减少胃内容积、增加饱腹感以及延迟胃排空来促进减重。进行上述减重治疗仍失败的患者,可选择外科手术治疗,外科手术治疗适用于BMI≥35且至少合并1种肥胖相关疾病的患者,主要包括有袖状胃切除手术、可调节胃束带以及胃分流术。减重手术除可改善NAFLD外,还可在一定程度逆转2型糖尿病、高血压、高血脂等疾病[25]。

2 国内非酒精性脂肪性肝病患者的减重管理研究现状

我国指南指出NAFLD的主要治疗方法为生活方式干预、药物干预及手术干预,且均以改变生活方式以实现减重为治疗NAFLD的首要措施[1],同国外一致。而与此同时,我国NAFLD的临床治疗会在此基础上辅以中医药治疗。中医药治疗可通过减轻患者体重以改善患者预后,在国内外治疗NAFLD中均显示出良好疗效[26,27]。

2.1 生活方式干预

2.1.1 限制热量饮食 由于国内外饮食差异,我国对NAFLD患者减重所采用的饮食主要为低热量饮食,其次为低碳水化合物饮食或间歇性禁食,这类型饮食同样适用于我国NAFLD患者的减重治疗。任国亮等[28]参考国外热量标准对NAFLD患者实施低热量饮食,将实验组患者每日热量摄入限制为1 200 kcal～1 500 kcal,研究发现低热量饮食通过减轻体重改善了患者胰岛素抵抗和脂代谢指标。由此可见,将每日总热量限制在1 200 kcal～1 500 kcal时,通过低热量饮食减轻体重对我国NAFLD患者在改善血脂及氧化应激方面一样有益。马立翠[29]对NAFLD实验组患者实施低碳水化合物饮食,对照组患者实施常规饮食,结果发现,与对照组相比实验组患者肝脏炎症、肝脂肪样变改善更为显著,患者体重、BMI、腰臀比等相关心血管疾病因素得到显著改善。虽然上述研究所采取的饮食类型不尽相同,但不同类型饮食的核心还是以限制患者摄入食物的热量为主,由此可见,对于NAFLD患者而言应限制其每日摄入食物的总热量,以减轻患者体重,改善患者相关代谢指标。

2.1.2 符合我国的运动锻炼形式 运动主要以有氧运动和抗阻运动为主,我国学者在此基础上根据我国国情及患者的生活习惯进行了优化及改进,创建符合“健康中国2030规划纲要”中体医融合模式下的减重管理计划,并将对NAFLD患者的减重治疗由医院向社区及家庭进行延伸。王国珍等[30]的研究表明,对2型糖尿病合并NAFLD患者实施基于医院-家庭-社区模式的有氧间歇运动,该模式的有氧运动将会结合家庭成员以及社区护士的运动反馈情况,对患者的健康素养进行分析,针对患者情况采取个性化方案,来提高患者的健康行为;研究发现,与对照组患者普通的有氧运动相比,实验组患者体重减轻、肝功能及胰岛素抵抗改善明显,同时还大大提高了患者的健康行为,形成良好生活方式。罗超等[31]在体医融合模式下对NAFLD患者实施高强度间歇有氧运动(HIIT),该运动方式在传统有氧间歇运动锻炼的基础上,融合了对患者的医学体检与体质评估,根据NAFLD疾病特征及患者体质类型为患者制定运动处方,同时对患者进行相关健康教育,结果显示,与对照组相比,体医融合模式下的HIIT可改善NAFLD患者的体重、腰围及肝功能,提高患者身体素质水平和自身健康管理水平。

2.2 中医药治疗 中医药治疗的基本原则讲究整体观念和辨证论治,认为人是一个有机整体,通常将患者与所处环境结合视为整体而进行综合诊治,而诊治的过程中包括辨病和辨证,采取病证结合从而为患者制定适合个体的个性化治则,这种基于个体体质差异的诊治原则正是中医的优势所在。近年来,中医药在治疗NAFLD以及肥胖症以实现减重方面取得了良好疗效,相比于西医治疗,中医药减重治疗具有效果显著、创伤性小、安全性高、不易反弹等优势,目前已广泛应用于我国肥胖症及肥胖型NAFLD患者的治疗。

2.2.1 适用于NAFLD患者减重的中医药治疗 目前适用于NAFLD患者减重的中医药治疗主要包括中药治疗和中医适宜技术,除此之外相应的中医食疗、药膳也对NAFLD有一定的防治作用。中药治疗通常会运用中医的整体观念对其进行辨证论治,辨证论治是根据NAFLD患者中医体质证型而采取不同治则与方剂,对于同一证型的患者根据其个体化差异而对方剂进行加减,以调理身体阴阳、寒热、虚实。中药治疗主要以中药单体药及中药复方药治疗居多,其中可使患者体重减轻的中药单体药有白藜芦醇[32]、姜黄素[33]、槲皮素[34]等,中药复方药有柴胡疏肝散、茵陈蒿汤等。对NAFLD患者具有减重效果的中医适宜技术主要包括有针灸疗法[35]、穴位埋线疗法[36]、耳穴疗法、穴位推拿以及穴位敷贴等疗法。

2.2.2 中医药联合治疗 目前我国大量研究证据表明,中医药联合治疗在防治肥胖及降低NAFLD患者体重方面显示出良好疗效[35,37]。董灿等[35]对肥胖型NAFLD患者进行一项为期12周的随机对照实验表明,电针联合生活方式干预与单纯生活方式干预均能降低肥胖型NAFLD患者的体重、腰围、腹围等人体参数指标,改善患者肝功能和脂代谢指标,但电针联合生活方式干预组患者人体参数指标及肝功能指标与对照组单纯生活方式干预相比效果更显著。谢维宁等[38]研究发现,对干预组NAFLD患者采用柴胡疏肝散联合生活方式干预,对照组采用安慰剂联合生活方式干预,12周后两组患者的BMI、血脂水平均显著改善,但在生活方式干预的基础上联合柴胡疏肝散治疗可以更好的控制患者体重及血脂水平。由此可知,与单纯的生活方式干预相比,中医药联合治疗NAFLD对患者体重减轻、肝功能及血脂水平效果更显著,可增强传统减重管理疗效,但其远期疗效尚不清楚,今后应开展长期、大规模的随机对照实验,以探讨中医药联合治疗的远期疗效。

3 小结

目前国内外研究及指南均指出,NAFLD治疗的基石仍是以改变生活方式实现减重[1,7],NAFLD患者在疾病早期通过降低体重可以在一定层度上缓解肝脏炎症并使纤维化趋于稳定或消退[11],因此,患者通过减重最终可以改变其健康结局。但持续维持体重减轻是一个长期的过程,由每年肥胖率及NAFLD患者患病率的逐渐增加以及研究证据可知,单纯通过医生建议患者进行自我管理以改变生活方式以实现减重的远期疗效并不理想[6],而研究证据表明,对NAFLD患者进行一个系统化、结构化、能由医护人员定期随访并监督的减重管理计划是目前治疗NAFLD较更为有效的方法[35]。因此,本综述概括总结了NAFLD目前国内外减重管理中的一些循证干预措施,以期为我国NAFLD患者减重管理计划的制定与实施提供一些思路及参考。基于我国中西医结合治疗的特色,我国NAFLD患者的减重管理的研究方向未来更多的可以集中在中医药联合治疗上,中医药与西药及减重手术相比,具有其独特的优势,中医药联合治疗价格经济实惠、操作简单易学,其创伤、副作用小,具有一定市场价值,值得在临床进行应用推广。