胆汁淤积性肝病的中医诊治概况*

杨 雯 王 敏 唐金模△

1.福建中医药大学 (福建 福州, 350100) 2.福建中医药大学附属厦门中医院

胆汁淤积性肝病(CSLD)是各种原因引起胆汁合成、分泌、排泄障碍,胆汁无法进入十二指肠而进入血液所引起的肝胆疾病,胆汁淤积本身也会进一步加重肝脏损伤,患者早期可能无症状,临床表现有黄疸、皮肤瘙痒、乏力、脂溶性维生素缺乏等,病情进展可能发展至肝纤维化、肝硬化,严重者可出现肝功能衰竭甚至死亡[1,2]。Bortolini等[3]研究发现初次诊断慢性肝病患者中有35%出现胆汁淤积;曹旬旬等[4]统计中国上海4 660例慢性肝病住院患者胆汁淤积的总发生率为10.26%,且胆汁淤积发生与病情严重程度密切关联;Xie等[5]以出院前ALP、GGT高于正常上限的慢性病毒性肝炎患者为观察对象,研究发现其肝纤维化进展和晚期肝硬化发生的风险增加。由此可见,各类肝病发生胆汁淤积十分常见,若未控制会促进疾病进展及预后不良,熊去氧胆酸为治疗该病的首选药物[6],但患者间疗效反应有差异,且停药指征不明确导致病情发展和预后难以把控,最终仍可能发生肝硬化和肝衰竭[7,8],因此CSLD患者的治疗方式需要更加深入、完善。近年来,中医药治疗CSLD具有多成分、多靶点的独特优势,临床疗效显著,拓宽该病的诊治方式,值得临床推广运用,基于此,现将中医药诊治本病的概况综述如下。

1 中医病因病机

CSLD为西医病名,中医并无对应的病名记载,根据临床症状结合诸家研究可将其归为中医学“黄疸”范畴,中医普遍认为黄疸多肝胆湿热淤阻脉道,胆汁疏泄障碍,循行不畅,或因湿热毒浸淫,耗伤营血,熏灼肝胆,胆液外渗而发[9]。医家探讨黄疸由来已久,《素问·平人气象论》首次较详细讨论黄疸：“溺黄赤,安卧者,黄疸……目黄者曰黄疸”[10];明代张介宾《景岳全书·黄疸》云：“黄疸一证,……大要有四,曰阳黄,曰阴黄,曰表邪发黄,曰胆黄也。……胆伤则胆气败而胆液泄,故为此证”,首提“胆黄”病名,与现代描述胆汁淤积相类似[11]。《金匮要略·黄疸病脉证并治》描述黄疸病机：“脾色必黄,瘀热以行”[12];《诸病源候论》指出：“血瘀在内,则时时体热而发黄”[13];《医学心悟·伤寒兼证》云：“瘀血发黄,亦湿热所致。瘀血与积热熏蒸,故见黄色也”[14],以上中医典籍对黄疸的描述与CSLD密切相关,由此周仲瑛[15]、汪承柏[16]从瘀热角度论述黄疸,提出该病主要以外感湿热疫毒、饮食厚味辛辣、酒浆过度、七情失节、素体脾胃虚弱为病因,导致湿热内蕴肝胆脾胃,日久湿热胶结,血脉滞而塑瘀,热毒灼血亦可为瘀,瘀热相搏,阻滞肝胆,肝胆疏泄失司,胆汁外溢,则形成黄疸。清代叶天士《临证指南医案》曰： “初病湿热在经,久则瘀热入络”[17],“络病学说”提出“久病入络”“久瘀入络”,络病治法用药不断发展,有医家围绕“络脉”分析CSLD病因病机,如白长川[18]提出CSLD病位在胆络,围绕“络瘀”分期探讨病机,早期湿热入血、胆络瘀阻,中期湿浊蕴结、胆络不通,后期胆络损伤、络虚不荣;舒静等[19]研究婴幼儿CSLD,认为该病基本病机为气滞血瘀、肝络瘀阻,本虚以脾肾不足为主,标实因肝胆湿瘀,病位在肝、胆、脾、肾。在不同病因的慢性肝病中,胆汁淤积发生率较高的是原发性胆汁性胆管炎(PBC)[20],金实等[21]认为PBC围绕饮食不节、劳累、外感湿热等因素发生,以湿热瘀滞、胆络失和为主要病机;王灵台等[22]认为PBC属虚实夹杂,以肝、脾、肾亏虚为本,湿热瘀血为标,病理演变以“由虚致湿、由郁致瘀、由毒致损”呈现。

近代以来,CSLD的中医病因病机以各家经验论述为主,未成规范,可基本概括为素虚、劳倦、病后、饮食不节,或感受疫毒、湿、热;病机随着病情发展呈现变化特征,“湿热、瘀滞、虚损”是病机关键,病位考虑在肝胆、脾胃、肝络、胆络,久病及肾,病属实证或虚实夹杂证。

2 中医临床研究

中医治疗讲究“谨守病机,各司其属”,四诊合参收集临床资料,辨病辨证结合,三因制宜,多项研究表明中西医联合治疗CSLD疗效优于单纯西医常规治疗,可缓解黄疸、皮肤瘙痒等临床症状,改善生化指标,实现保肝利胆,不良反应少,具有临床推广价值[23]。然中医对CSLD的各类治疗手段未形成标准,还需要更多临床疗效和安全性数据的累积[6]。

2.1 中药组方 CSLD作“黄疸”论治,多因湿热内蕴,久则入血,肝藏血又主疏泄,受邪日久致血分瘀热,导致身、目、小便发黄,基于“湿、热、瘀、虚”干预CSLD具有特色和优势,临床以清热解毒、利湿退黄、凉血散瘀、健脾疏肝治法为主。清热利湿化瘀法以《伤寒论》中治疗谷疸的茵陈蒿汤为代表方,郑国军等[24]针对CSLD热重于湿阳黄患者,采用茵陈蒿汤联合犀角地黄汤治疗该病,对身目黄染、腹胀嗳气、口干口苦等临床症状发挥积极作用, 且无毒副作用。结合岭南地区的湿热气候特征,魏东等[25]针对肝胆湿热夹瘀证的CSLD患者采用“大茵黄汤”治疗,其降低生化指标水平及改善临床症状作用皆优于单用保肝药,说明清热利湿、健脾退黄的作用显著。支煜珺等[26]将“凉血退黄散”用于治疗肝内胆汁淤积性黄疸患者,可降低胆酶、胆红素水平,减轻黄疸。薛敬东等[27]认为CSLD以“湿—瘀—虚”为病情演变,湿邪、瘀血贯穿始终,同时牢记“见肝之病,知肝传脾”,治疗过程中注意顾护脾胃,研究使用“金虎退黄汤”治疗湿瘀互结型的CSLD患者,能使黄疸、皮肤瘙痒及肝脏生化指标得到改善,不良反应未出现说明安全性好。郭海军等[28]使用茵泽温肝方联合苦黄注射液对寒湿困脾证的CSLD患者进行治疗,研究结果表明改善肝纤维化,减轻胆酶水平和炎症反应,既往文献中医药治疗CSLD多从湿热、血瘀角度,该研究从寒湿的病因病机入手,不同于清热利湿化瘀的治则。

2.2 中成药 中成药治疗CSLD以“辨证施治、对症用药”为原则,围绕湿热、瘀毒开展治疗,与上述中药汤剂一样收效良好,不同优点在于使用方便、价格实惠、便于携带。目前“八宝丹胶囊”用于治疗淤胆型肝炎的湿热瘀滞证患者,清热解毒,凉血化瘀,湿去黄退,以此来实现身目俱黄、皮肤瘙痒、胁肋胀痛及口干口苦等症状的改善[29],肝功能恢复正常,说明该药对于CSLD干预效果佳。荀蕾等[30]创制“疸清颗粒”,该药由茵陈五苓散加减而成,紧扣“黄家所得,从湿得之”,发挥清热活血、泄湿化毒、化瘀通便之功,研究以急性肝内胆汁淤积症肝胆湿热型患者为观察对象,表明该药通过缓解炎症损伤和氧化应激,从而改善肝脏受损、胆汁分泌排泄的水平。徐璐锋等[31]将《金匮要略》大柴胡汤化裁所制的“胆通颗粒”,用于治疗胆汁淤积患者,不仅能促进胆汁排泄、调节胆汁成分、疏通胆汁通路,还能降低患者的肝脏生化指标水平,具有疏肝利胆排石、清热祛湿退黄的功效。

2.3 中医外治 中医外治手段是中医治疗的重要组成部分,尤其针对CSLD患者的皮肤瘙痒症状,直达病所,简便且易奏效,主以清肝胆热、化泄湿毒、调养血脉为治疗思路。舒发明等[32]以壮医“毒虚理论”为指导,提出胆汁淤积性瘙痒是由于素体气血虚弱,加之湿热、毒、瘀内生,脏腑气血紊乱所致,在“调气、解毒、补虚”的原则下开展针灸、罐法、药物熏洗等中医外治。覃丽萍[33]采用壮医药线点灸联合莲花针拔罐逐瘀治疗胆汁淤积性肝病瘙痒,主要治则为解毒祛瘀、调气补虚、通调气血,研究表明其在改善瘙痒疗效上优于炉甘石组,并能提高患者生活质量,且均无不良反应和事件发生。还有学者研究得出结论清胆止痒方针刺可以改善胆汁淤积性瘙痒的程度,表明清胆止痒方针刺有疏通胆府气机、清利湿热瘀毒之效,可改善气血流通,病邪自除[34]。

2.4 中药提取物制剂治疗 目前该类中医治疗手段对胆汁淤积的研究逐渐增多,用药简便,但需严格控制安全性。湿热、瘀血既是致病因素,又是病理产物,治疗围绕清热解毒、利湿退黄,常用有苦黄注射液、复方苦参针等[35]。苦黄注射液是根据中医学理论,利用现代技术提取中药有效成分的制剂,具有疏肝利胆、清利湿热功效,多用于黄疸型病毒性肝炎、淤胆型肝炎等病,陆芳等[36]采用苦黄注射液治疗淤胆型肝炎,通过对肝星状细胞的转化和肝纤维化细胞外基质合成产生抑制,从而改善肝纤维化。复方苦参针是从苦参、白土苓提取的纯中药制剂,可以清热凉血解毒、健脾利湿退黄,何义华[37]对CSLD患者使用复方苦参针联合常规西医治疗比单纯西医治疗效果更佳,缓解氧化应激、炎症损伤和肝纤维化。

3 实验研究

中医药治疗胆汁淤积通过多成分、多靶点的作用,兼顾主要发病机制和次要发病机制,效果显著。总结国内外中医药治疗肝内胆汁淤积机制研究的文献,有清热利湿、凉血解毒、温阳健脾、疏肝理气等治法。

α-萘基异硫氰酸酯(ANIT)是一种众所周知的肝毒物,通过损伤胆管上皮细胞和肝细胞导致胆汁淤积,普遍采用啮齿动物以模拟人类肝内胆汁淤积[38],用于中医药治疗胆汁淤积的实验研究。汪承柏[39]擅用赤芍治疗血热血瘀型胆汁淤积性肝炎,在此基础上研制“赤丹退黄颗粒”,实验研究发现该中成药通过降低血栓素、加强胆酸代谢从而退黄;有研究证实赤芍含重要成分芍药苷,其通过提高谷胱甘肽水平以抗氧化,进而减轻肝细胞损伤,胆汁淤积得以改善[40]。隋京利等[41]研究茵陈蒿汤对ANIT诱导的急性胆内胆汁淤积(IC)大鼠的治疗效果,结果证实IC大鼠的血清生化学指标及组织病理学被明显改善;另有研究证实方中的茵陈、大黄和栀子具有抑制肝细胞的氧化应激、凋亡,加速胆汁排泄,缓解肝脏炎症,抑制肝纤维化,改善肝组织病理等功效[42-44]。在中医学理论指导下,通过较为科学化的验证方式探讨胆汁淤积的中医证候,连雅君等[45]利用清开灵注射液对胆汁淤积性肝炎大鼠模型进行中医证候研究,以方测证表明该模型较接近热毒炽盛证、热入营血证。天灸疗法是一种冷灸,通过将具有热性的草药贴片固定于特定穴位,对皮肤提供持续刺激直至出现充血和起泡从而发挥疗效[46],Zhang等[47]对ANIT诱导的IC小鼠模型施以天灸疗法(穴选肝俞、大椎、脊中),结果表明天灸疗法使用新鲜的清香草(Ranunculus sceleratus L),可能通过恢复肝组织的氧化损伤从而改善胆汁淤积,说明该法对治疗胆汁淤积性黄疸具有很大的潜力,特别是对于不能口服给药的患者。

中药作用于胆汁淤积模型的分子机制研究日益增多,如茵陈术附汤主治寒湿阻滞中焦,胆液被阻,溢于肌肤而致的阴黄病,Wang等[48]将该方作用于ANIT诱导的IC小鼠,表明温中健脾、利湿退黄方法通过改善胆汁酸稳态,抑制NF-κB通路介导的炎症,保护胆管免受损伤,达到缓解肝脏损伤的效果。娄静等[49]研究柴胡疏肝散通过激活FXR/Nrf2/ARE通路对肝内胆汁淤积大鼠的肝损伤发挥保护作用,具体表现在肝酶指标的改善。中药黄连与吴茱萸组合常用于肝脏或消化系统疾病,Yu等[50]将由黄连、吴茱萸组成的“茱萸片(Zhuyu pill)”作用于上述动物模型,结果表明该药通过调节肝脏中miRNA的表达,显著降低胆汁淤积大鼠肝脏生化指标,改善肝组织损伤,对胆汁排泄相关基因产生正向调节作用。

目前中医治疗胆汁淤积作用机制尚未明确,相关中药研究思路重复性高,部分集中于中药汤剂各组成中药的活性成分的药效和机制研究,研究手段及检验指标简单,缺乏原创性和创新性,需要更多中医内治及外治法的分子水平的研究,以挖掘作用机制,从而验证中医对CSLD的客观疗效,为中医药治疗CSLD提供更有力的科学依据。

4 问题与展望

CSLD是目前热点研究的肝胆疾病,慢性肝病患者中常见,与自身免疫、酒精、病毒、药物等病因相关,其发病机制至今尚未完全明确,临床特征无特异性,现代医学研究CSLD仍存在许多挑战,应引起足够重视。中医学理论以整体观念为指导思想,辨证论治作具体实施方法,其优势值得肯定,但仍存在诸多问题：①中医对该病的病因病机、辨证分型尚未推出统一标准,辨治多停留在经验性探索阶段,诊疗评判存在偏差;②对临床未出现黄疸症状的胆汁淤积性肝病患者,中医尚缺乏相关诊断及治疗标准;③缺乏多中心、大样本及高质量的临床研究,中药疗效评判可信度低;④动物造模稳定性不明确,各模型缺乏统一且准确的效果评价标准,研究指标单一,严格的循证医学依据不足。未来学者还需努力的方向：①在制定治疗方案时应将病因、证型、诊断与现代研究综合考虑,不宜仅以单一依据而治之,规范该病的中医诊断、辨证论治及疗效评价标准尤为迫切;②临床观察应在标准的诊疗规范下进行严格设计、管理、实施;③探寻符合CSLD复杂发病特点且稳定的动物模型,尝试与中医辨证相结合,通过进一步深化实验研究层次,尤其是相关中药的分子机制、胆汁酸成分及其循环机制,以验证CSLD的中医诊治疗效。