DNA甲基化架起危险因素与卒中的桥梁

仇鑫，李子孝，3，4

脑血管病是全球范围内致残和致死最主要的慢性病之一。全球疾病负担（global burden of disease，GBD）研究结果显示，2019年我国卒中患者已高达2876万，其中新发卒中394万例，卒中死亡病例219万例，是影响我国伤残调整生命年（disability-adjusted life years，DALYs）的首位原因[1]。目前，已发现与卒中相关的危险因素，如高血压、糖尿病、高脂血症等，与环境因素密切相关。因此，进一步探究环境因素相关的分子调控机制可能有助于了解危险因素促进卒中发生和发展的机制，进而寻找潜在的干预靶点。

DNA甲基化是最早被研究的表观遗传调控机制之一，可在不改变基因序列的情况下引起基因表达或表型的变化，是环境因素与遗传因素共同作用的结果。DNA甲基化并不是发生在基因组中的每个胞嘧啶残基上，它的发生是具有差异化的，只发生在胞嘧啶-磷酸-鸟嘌呤（cytosine-phosphate-guanine，CpG）二核苷酸岛的区域。这些CpG岛主要存在于基因的启动子区，长度至少为200 bp，其中鸟嘌呤和胞嘧啶的组成频率超过55%，并且CG：GC的总频率比至少为0.6。这些CpG岛DNA发生甲基化后，可以改变调节区的功能状态，但不会改变胞嘧啶的Watson Crick碱基配对。因此，它呈现出经典的表观遗传学标记，并在功能上参与多种形式的稳定表观遗传学抑制[2]。研究表明，DNA甲基化可导致DNA稳定性、染色质结构及蛋白质与DNA相互作用方式发生改变，进而调控基因的表达。在一项全基因组关联研究中，研究人员将人类队列中的DNA序列变化与染色质修饰或DNA甲基化的变化进行了比较，发现遗传变异可在很大程度上解释观察到的组蛋白修饰或DNA甲基化的变化，证实了DNA甲基化与基因之间具有相互调控作用[3]。此外，DNA甲基化作为一种稳定的基因表观修饰形式，对基因表达调节起到了平衡稳定的作用，在疾病发生和发展中发挥了重要作用。

既往研究表明，介导DNA甲基化发生的DNA甲基转移酶调控功能随年龄增长而不断发生变化，以DNA甲基化为主的表观遗传变化也成为了哺乳动物衰老的主要驱动因素，可引起机体发生表型变化[4]。同时，这也意味着DNA甲基化可能是很多年龄相关的疾病，如高血压、糖尿病、高脂血症等心脑血管危险因素的潜在致病机制，且逆转个别分子的甲基化状态可能会降低这些疾病的发生风险。研究显示，编码胆固醇合成限速酶的3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶（3-hydrox y-3-methylglutaryl coenzyme A reductas，HMGCR）基因发生启动子区甲基化后，会引起胆固醇反馈机制抑制，减少胆固醇合成，进而降低血脂，并减少相关疾病的发生[5]。还有研究发现，载脂蛋白E（apolipoprotein E，ApoE）基因呈低甲基化状态时，与高血脂患者血浆中TG水平升高相关。ApoE基因编码的载脂蛋白是一种可同时通过血浆和脑脊液运输脂质的多功能蛋白质，参与脂蛋白合成、加工和代谢等生物学过程，在脂质代谢中起着核心作用，是广受关注的治疗高脂血症的靶点[6]。此外，下丘脑中编码1A型血管紧张素II受体（angiotensin II receptor type 1，AT1AR）的基因异常甲基化可导致下丘脑AT1AR上调和肾交感神经过度激活，引发盐敏感性高血压[7]。同时，部分调控内皮转换酶1的基因发生甲基化后，也可通过激活肾素-血管紧张素-醛固酮系统而影响高血压的发生和进展。在一项大型、多中心冠心病临床队列研究中，研究者共筛选出52个CpG位点的甲基化水平与心肌梗死或冠心病有关，包括在全基因组和表观基因组研究中均被确定与血清钙及其导致的冠心病风险相关的钙敏感受体1（calcium sensing receptor，CASR）基因、与冠状动脉钙化斑块相关的蛋白酪氨酸磷酸酶非受体2型（protein tyrosine phosphatase receptor type N2，PTPRN2）基因，以及与肾功能相关的多个基因等[8]。同时，研究人员发现这些基因甲基化状态可预测未来发生心血管事件的风险，并且与心血管事件发生之间存在因果关系。

综上所述，DNA甲基化与多个卒中危险因素都有密切联系，对缺血性卒中发生有重要影响，逆转某些基因的甲基化状态可能会降低缺血性卒中的发生风险。然而，目前DNA甲基化方面的研究多集中于肿瘤性疾病，在卒中领域的相关研究还处于起步阶段，尚未发现成熟的生物标志物或靶向治疗药物应用于临床。在未来的卒中研究中，应更加重视DNA甲基化对高血压、血脂异常及卒中发生的影响机制，找到更有针对性的药物靶点及治疗策略，为卒中的防治提供新思路。