早期应用达格列净在急性心肌梗死急诊经皮冠状动脉介入术后患者中的有效性及安全性

王法斌 孙梦涵 赵强 马腾 刘俸君 杨大成

济宁医学院附属滕州市中心人民医院心内科（山东滕州 277500）

急性心肌梗死（AMI）是一种严重威胁人们生命健康的心血管疾病，具有较高的病死率。急诊经皮冠状动脉介入（PCI）治疗可迅速开通罪犯血管，恢复心肌供血，有效降低AMI 病死率。尽管如此，急诊PCI 术后仍有近20%患者发展为心力衰竭（HF）［1］，心肌梗死患者一旦发展为HF，死亡风险增加1.5 倍［2］。而HF 发生的重要病理基础是心室重构。因此，有效抑制AMI 后心室重构可大大降低HF 发生率，改善AMI 患者预后［3］。目前临床研究发现血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）/血管紧张素受体拮抗剂（ARB）和β-受体阻滞剂联合治疗可有效抑制心肌梗死后心室重构，但仍有20%～30%的心肌梗死患者发生心室重构［4-5］。达格列净是一种钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT2）抑制剂。目前研究［6］发现，达格列净除具有降糖作用外，还具有渗透性利尿、降压、抑制心肌纤维化、改善心肌能量代谢、改善心肌稳态等多重作用。DAPA-HF 研究［7］证实，在HF 标准治疗基础上增加达格列净可有效改善射血分数降低型心力衰竭（HFrEF）患者预后。然而，达格列净早期应用AMI 急诊PCI 术后患者对心室重构及心功能影响相关研究较少，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 研究对象选取滕州市中心人民医院2020年9 月至2021 年9 月收治的68 例急性ST 段抬高型心肌梗死（STEMI）急诊PCI 术后患者，STEMI 诊断标准参考第4 版心肌梗死全球统一定义［8］。纳入标准：（1）心电图，心脏超声确诊STEMI，KillipⅠ-Ⅱ级；（2）年龄18～75 岁；（3）从发病到拟行PCI 术时间＜12 h。排除标准：（1）既往心力衰竭及陈旧性心肌梗死病史；（2）严重肝肾功能障碍；（3）心脏骤停或心源性休克；（4）对研究药物过敏者；（5）近期服用达格列净或随访期间停用达格列净；（6）出院后处方存在除SGLT2i 外的其他降糖药物；所有参与该研究患者均签署知情同意书，并通过伦理委员会审批。

1.2 治疗方法所有患者入院后均接受急诊PCI术，术前给予替格瑞洛180 mg 及阿司匹林肠溶片300 mg 嚼服，局部麻醉（2%利多卡因），右侧桡动脉穿刺，成功穿刺后置入6F 动脉鞘管，注入10 mL生理盐水混合液（含200 μg 硝酸甘油及3 000 IU普通肝素），避免血管痉挛，送入造影导管及导丝进行冠脉造影检查，根据造影结果制定PCI 方案。两组患者急诊PCI 术后给予抗凝，双联抗血小板、调脂、β-受体阻滞、ACEI 类药物等基础治疗。研究组在基础治疗上，PCI 术后24 h 内加用达格列净（阿斯利康公司，国药准字J20170040）治疗，初始剂量5 mg，1 次/d，1 周后患者如无不耐受调整剂量为10 mg，1 次/d。出院后1、6 个月门诊或电话随访，根据患者情况调整药物剂量。

1.3 观察指标应用免疫电化学发光法检测患者治疗前后血清N末端B型钠尿肽前体（NT-proBNP）；由专业超声医师采用改良Simpson 法应用彩色多普勒心脏超声（ACUSON X150）检查患者治疗前后左心室射血分数（LVEF）、左心室舒张末期容积（LVEDV）、左室收缩末期容积（LVESV）；治疗6 个月后统计心室重构（LVEDV 增高达到20%诊断为心室重构［9］）发生率、心力衰竭发生率及再住院率；观察药物不良反应（症状性低血压、低血糖、肾功能不全、尿路感染、血管神经性水肿）发生率。

1.4 统计学方法采用SPSS 23.0统计软件进行数据分析。计量资料符合正态分布以均数±标准差表示，方差齐时两组均数比较采用t检验，偏态分布的计量资料采用M（P25，P75）表示；计数资料以 例（%）表示，组间比较采用χ2检验；等级资料比较采用秩和检验；Log-rank 检验比较两组心力衰竭及再住院发生率。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者一般资料比较两组患者治疗前年龄、性别、体质量指数（BMI）等指标差异无统计学意义（P＞0.05），见表1。

表1 两组一般资料比较Tab.1 Comparison of general data between the two groups 例（%）

2.2 两组NT-proBNP及心脏超声指标比较两组患者治疗前NT-proBNP、LVEF、LVEDV 及LVESV比较差异无统计学意义（P＞0.05）；与治疗前比较，治疗后1、6 个月后两组NT-proBNP 较前均降低（P＜0.05）、LVEF 较前均提高（P＜0.05）；治疗1、6 个月后，与对照组相比，研究组NT-proBNP、LVEF、LVEDV 及LVESV 等指标改善更明显（P＜0.05）。组内比较，相比治疗1 个月后，6 个月后上述指标改善更明显（P＜0.05），见表2；治疗6 个月后，研究组患者心室重构比例少于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表3。

表2 两组患者NT-proBNP 与心脏超声指标比较Tab.2 Comparision of NT-proBNP and cardiac ultrasound indexes between the two groups ±s

表2 两组患者NT-proBNP 与心脏超声指标比较Tab.2 Comparision of NT-proBNP and cardiac ultrasound indexes between the two groups ±s

注：与组内治疗前比较，*P＜0.05；与对照组比较，#P＜0.05

组别研究组对照组t 值P 值组别研究组对照组t 值P 值NT-proBNP（pg/mL）治疗前1 084.7±107.6 1 105.2±115.5 1.078 0.294 LVEDV（mL）治疗前108.7±13.5 109.5±14.3-0.781 0.632治疗后1 个月421.8±63.4*#487.5±74.8*-2.76 0.021治疗后6 个月221.5±38.7*#279.6±40.6*-3.24＜0.01治疗后1 个月55.6±7.3*#52.4±6.9*2.234 0.031治疗后6 个月58.7±8.2*#55.1±6.9*3.013 0.015治疗后1 个月128.6±16.3*#139.4±15.5*-2.456 0.032治疗后6 个月110.6±12.7#124.3±14.2*-3.197 0.012 LVEF（%）治疗前48.9±6.8 49.1±7.1-1.878 0.273 LVESV（mL）治疗前53.5±3.6 52.8±3.3 0.523 0.675治疗后1 个月56.4±3.2*#59.8±3.9*-2.732＜0.01治疗后6 个月53.8±3.7#56.8±4.1*-2.216 0.012

表3 两组患者心室重构发生率比较Tab.3 Comparison of the incidence of ventricular remodeling between the two groups 例（%）

2.3 两组患者心力衰竭、再住院及不良反应发生情况比较两组患者治疗6 个月后，相比对照组，研究组患者心力衰竭发生率更低（P＜0.05）。与对照组相比，研究组再住院率有所降低，但差异无统计学意义（P＞0.05），见表4。在药物导致的总不良反应发生率两组差异无统计学意义（χ2=0.745，P=0.386），见表5。

表4 两组患者心力衰竭发生率及再住院率比较Tab.4 Comparison of heart failure incidence and rehospitalization rate between the two groups 例（%）

表5 两组患者不良发生发生率比较Tab.5 Comparison of adverse events between the two groups 例（%）

3 讨论

尽管急诊介入治疗可有效降低AMI 患者死亡风险，可使住院期间病死率降至4%～6%，但多数患者远期仍有较高的HF 发生率［10］。目前研究证实心室重构和神经内分泌过度激活是心肌梗死后HF 发生发展的主要原因［11］。因此，有效抑制心室重构可降低AMI 后HF 发生率，改善心肌梗死患者预后。目前临床指南要求，对于所有AMI 患者如无禁忌均应尽早使用ACEI/ARB、β-受体阻滞剂减少心室重构，预防或延缓HF 的发展，降低死亡风险［12-13］。

达格列净不仅有降糖作用，同时对心肌细胞也有保护作用，可有效预防和降低HF 患者的心血管死亡风险［14］。现已成为治疗HFrEF 的一线用药。目前研究证实达格列净对HFrEF 的获益主要是通过减少容量负荷及改善血液动力学效应等非降糖机制［15］。此外，在DECLARE 研究［16］中发现，2 型糖尿合并心肌梗死病史患者作为MACE 和心血管死亡/HF 再住院的高风险人群，达格列净可显著降低两种复合终点事件的风险。但目前在我国，达格列净早期应用于AMI 急诊PCI 术后患者的相关研究仍较少。ANDREADOU 等［17］曾在动物心肌梗死实验中证实，预先给予SGLT-2 抑制剂处理，可通过上调心肌STAT3 表达水平，降低IL-6 水平，从而起到抗心肌细胞凋亡、抗炎、抗心肌氧化等作用。此外，在心肌缺血模型中达格列净预处理可以通过巨噬细胞活化来抑制成纤维细胞的分化，进而减少胶原蛋白的合成，从而阻止心脏功能的恶化［18-19］。本研究旨在AMI 急诊PCI 术后早期应用达格列净减少心室重构及HF 发生率，提高患者生活质量。国内近期一项回顾性研究［20］显示，达格列净可作为一项独立的保护因素减少AMI 患者PCI术后MACE事件发生率。众所周知，NT-proBNP和LVEF 作为临床评估心功能常用指标，与AMI患者心血管预后密切相关。赵艳军等［21］的一项回顾性研究显示，NT-proBNP 越高，LVEF 越低，心肌梗死患者28 d 死亡风险越高。在本研究中我们发现，在治疗后1 个月和6 个月观察患者NT-proBNP及LVEF 变化，与对照组相比较，研究组患者NTproBNP 均更低，LVEF 均更高，这也说明达格列净不仅可改善心肌梗死患者早期预后，对中长期预后也有明显改善。对于达格列净能取得这一效果。目前研究［22］认为其可能机制是SGLT2 抑制剂通过提高葡萄糖及脂肪酸的氧化率，增加心脏酮酸的氧化产生更多的ATP，进而提高心肌能量代谢率来改善LVEF，但这一结果的具体机制仍需要进一步探究。本研究在结果显示，1 个月时，两组患者LVEDV 和LVESV 较治疗前均有所增加，与研究组相比较，对照组LVEDV 和LVESV 增加更明显，说明达格列净可抑制心肌梗死后早期心室重构。本研究结果与LEE 等［23］在动物实验中证实SGLT-2 抑制剂早期应用可减少缺血性心肌损伤后左室重构和纤维化区域的扩大相似。同时我们研究发现，在治疗6 个月时，与治疗1 个月时相比，两组患者LVEDV 和LVESV 均有所降低，与对照组相比较，研究组两指标改善更加明显。这与LIU等［24］证实达格列净可预防AMI 患者心室中晚期心室重构的结果一致。从本研究结果不难看出，达格列净早期应用不仅可以抑制心肌梗死后早期心室重构，同时对中晚期心室重构也有明显抑制作用。经过6 个月治疗我们发现，与对照组比较，虽然研究组心力衰竭发生率明显降低，但研究组再住院率较对照组无见明显下降趋势，这一结果与既往研究［25］并不完全一致，可能与随访时间相对较短有关。除此之外，在不良反应方面我们发现，虽然研究组不良反应总的发生率较对照组有增高的趋势，这可能与本研究观察时间相对较短、样本量较少有关，但差异无统计学意义（P＞0.05）。该研究结果与DAPA-HF 研究［26］对达格列净安全性分析结果相一致，这也说明达格列净早期应用AMI 急诊PCI 术后患者具有良好的安全性。

综上所述，达格列净早期应用可有效减少AMI 急诊PCI 术后患者心室重构，改善心功能，且安全性相对较好。这为达格列净在AMI 患者中早期应用提供的一定的临床依据，但本研究样本量偏小，观察指标相对较少，随访时间较短。研究对象为Killip Ⅰ-Ⅱ级AMI 患者，心功能相对较好，缺乏Killip Ⅲ-Ⅳ级患者。研究结论仍需要更大规模的临床研究长期随访进一步证实其早期应用的有效性及安全性。