不同剂量多奈哌齐联合美金刚治疗阿尔茨海默病行为、精神失智有效性研究

张莹莹，周义锋

(1.滁州城市职业学院 护理学院，安徽 滁州 239000；2.安徽医科大学附属滁州医院 神经内科，安徽 滁州 239000)

阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease，AD)以语言功能、认知功能、记忆力不同程度减退为主要临床表现[1]。老年患者为该病主要发病人群，发病率呈逐年升高趋势。多奈哌齐为乙酰胆碱酯酶抑制剂，是轻中度AD常用临床治疗药物；美金刚为特异N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体阻断剂，FDA批准其可应用于中重度AD治疗。有研究指出美金刚联合多奈哌齐治疗AD效果较为理想[2]，但对不同剂量进行治疗的研究较少。我们探讨了不同剂量多奈哌齐联合美金刚治疗有行为、精神失智的老年AD的临床疗效，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2020-01—2022-01月安徽医科大学附属滁州医院收治的100例AD患者，随机分为对照组和观察组各50例。纳入标准：①所有患者均符合美国精神病学会《精神障碍诊断与统计手册》第四版AD相关诊断标准；②存在行为、精神失智症状；③无意识障碍；④痴呆行为量表评分≥8分；⑤发生日常生活能力降低、认知功能降低的时间≥6个月。排除标准：①对治疗药物过敏；②重度意识障碍；③由于其他疾病造成痴呆症状；④有严重肝脏、心脏、肾脏功能障碍。对照组中男21例，女29例；年龄65～80岁，平均(72.32±5.23)岁；病程1～10年，平均(5.12±0.25)年。观察组中男22例，女28例；年龄66～80岁，平均(73.12±5.28)岁；病程1～10年，平均(5.48±0.31)年。2组年龄、病程等一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

本研究经医院伦理委员会批准，患者其家属对本研究内容均知情同意并签订知情同意书。

1.2 方法

2组患者均给予盐酸美金刚片[Rottendorf Pharma GmbH(德国)，批准文号：国药准字H20120268]、盐酸多奈哌齐片(浙江华海药业股份有限公司，批准文号：国药准字H20183417)联合治疗。盐酸美金刚用量：第一周每天5 mg晨起服用；从第二周开始，每次5 mg，2次·d-1；从第三周开始每天上午10 mg，下午5 mg；从第四周开始每次10 mg，2次·d-1。对照组患者给予小剂量多奈哌齐，每次5 mg，1次·d-1，入睡前服药。观察组给予大剂量多奈哌齐，初始剂量每次5 mg，1次·d-1，入睡前服用；治疗4周后增加到每次10 mg，1次·d-1，入睡前服用。连续治疗24周。

1.3 观察指标

1.3.1 日常生活能力与行为能力评估 于入院当天、治疗后6、12周后应用日常生活能力量表(ADL)评估患者穿衣、进餐、洗澡等日常生活能力，最高分为100分，分值越高表示患者生活能力越好；应用Blessed-Roth量表评估患者行为能力，最高分为28分，分值越高表示患者行为能力越差。

1.3.2 精神状态及认知评估 于入院当天、治疗后6、12周后应用简易精神状态评价量表(MMSE)评估患者精神状态，最高分为30分，分值越高表示患者精神状态越好；应用阿尔茨海默病评定量表(ADAS-cog)评估患者定向力、结构、观念、语言等认知情况，最高分70分，分值越高表示患者认知行为越差。

1.3.3 神经递质及炎症因子水平 于入院当天及治疗12周后，取清晨空腹肘静脉血3 mL，酶联免疫吸附法(ELISA)测定谷氨酸(Glu)、γ-氨基丁酸(GABA)、5-羟色胺(5-HT)、乙酰胆碱(Ach)水平；取清晨空腹肘静脉6 mL，离心分离血清，ELISA法测定C反应蛋白(CRP)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白介素-6(IL-6)水平。

1.3.4 不良反应 观察患者头晕、失眠、乏力、恶心、腹泻等不良反应情况。

1.4 统计学方法

2 结 果

2.1 日常生活及行为能力评分比较

入院当天2组患者ADL、Blessed-Roth评分差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后，观察组ADL评分明显高于对照组，Blessed-Roth评分明显低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)(表1)。

表1 2组患者日常生活及行为能力评分比较分)

2.2 精神状态及认知评分比较

入院当天2组患者MMSE、ADAS-cog评分差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后，观察组MMSE评分明显高于对照组，ADAS-cog评分明显低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)(表2)。

表2 2组患者精神状态及认知评分比较分)

2.3 治疗前后神经递质水平变化比较

2组患者入院当天神经递质水平差异无统计学意义(P>0.05)；治疗12周后，观察组Glu、GABA、5-HT、Ach水平高于对照组(P<0.05)(表3)。

表3 治疗前后神经递质水平变化比较

2.4 治疗前后炎症因子水平变化比较

2组患者入院当天炎症因子水平差异无统计学意义(P>0.05)；治疗12周后，观察组CRP、TNF-α、IL-6水平明显低于对照组(P<0.05)(表4)。

表4 治疗前后炎症因子水平变化比较

2.5 不良反应发生率比较

对照组不良反应发生率14.00%，观察组不良反应发生率10.00%，差异无统计学意义(P>0.05)(表3)。

表5 不良反应发生率比较 n(%)

3 讨 论

AD患者记忆功能、认知功能明显降低，生活能力发生明显进行性减退，发病机制相关观点较多，NMDA介导的神经毒性作用与胆碱能系统障碍是认可度较高的发病机制。随病程进展，AD患者脑组织中胆碱能神经元功能可出现进行性紊乱及乙酰胆碱合成障碍，明显降低额颞顶叶、基底核、海马等位置的乙酰胆碱含量，影响正常脑部血液循环，引起脑部淀粉样沉积、脑缺血等病变，造成情感、注意力、学习能力、记忆力等认知功能障碍。AD发病危险因素主要为：①年龄：大部分研究均指出，慢性疾病的病因主要是年龄，伴随着年龄逐渐增加，人体机能会出现逐渐退化的情况，免疫功能降低导致疾病[3]。年龄增加可造成大脑自然老化，引起氧化应激机制失衡与老年斑增加等效应。②性别：阿尔茨海默病与性别的关系较为密切，流行病学调查表明，女性阿尔茨海默病患病率明显高于男性。雌激素替代治疗能明显提高老年女性阿尔茨海默病患者智力水平，可能因雌激素对胆碱能神经元具有保护作用[4]。③不良生活习惯：吸烟作为多种疾病的危险因素可增加阿尔茨海默病患病风险。④合并症：脑血管变化是导致AD的主要因素，冠状动脉粥样硬化、高血压是引起认知功能障碍的危险因素[5]。有学者指出，老年糖尿病患者即使没有阿尔茨海默症，相对于非糖尿病患者其认知功能也较低，一旦糖耐量出现异常则可导致认知障碍[6]。乙酰胆碱水平升高，人记忆脑区神经传导功能可明显提高，对学习功能与记忆功能可起到改善的作用，有效补充神经递质可改善阿尔茨海默病患者乙酰胆碱含量低下的情况，有助于提升患者的日常生活活动能力与认知功能[7]。

多奈哌齐为高度特异性新型乙酰胆碱酯酶抑制剂，直接作用于钙离子通道或神经递质受体，有效抑制中枢神经系统神经突触内乙酰胆碱酯酶活性，阻断乙酰胆碱水解，提高乙酰胆碱含量，有效抑制神经炎性反应，提高神经递质水平，不良反应轻微，广泛应用于AD治疗[8]。因轻、中度AD患者脑组织内乙酰胆碱能神经元在突触前、后乙酰胆碱储存、合成、释放及结合受体异常，所以选择单药多奈哌齐治疗效果不明显。谷氨酸为传递人体大部分突触间兴奋的主要递质，NMDA受体属离子型谷氨酸受体物质，全面参与记忆形成、突触传递等大脑活动，NMDA受体在激活过度的情况下会使谷氨酸兴奋毒性有所增加，抑制NMDA受体过度兴奋，减少神经元凋亡[9]。美金刚属非竞争性NMDA受体拮抗剂，可抑制NMDA进而促使谷氨酸能受体活性降低，减轻谷氨酸兴奋毒性，平衡谷氨酸兴奋状态，减少Ca2+内流，保护神经元功能，减少神经元凋亡。以往美金刚主要用于大脑器质性病变和帕金森疾病的治疗，近几年开始用于AD的临床治疗[10]。但美金刚联合多奈哌齐治疗AD是否出现剂量效应仍尚未明确[11]。

早期AD患者以认知功能减退为主要临床表现，随着疾病持续发展可出现易激惹、激越、妄想、幻觉等症状，导致患者精神异常状态明显加重[12]。本研究结果表明，治疗6、12周后，观察组ADL、MMSE评分明显高于对照组(P<0.05)，Blessed-Roth、ADAS-cog评分明显低于对照组(P<0.05)，提示大剂量多奈哌齐联合美金刚可明显改善AD患者的认知功能、日常活动能力，可能因多奈哌齐剂量越大血药浓度越高，则可更强抑制乙酰胆碱酯酶。炎症反应和AD关系较为密切，TNF-α存在潜在多巴胺能神经元毒性效应，可有效激活炎性细胞合成，释放炎性因子，神经元凋亡、损伤速度加快；CRP、IL-6升高表明巨噬细胞、单核细胞浸润加重，神经元细胞损伤速度加快[13-14]。AD与神经递质水平变化有一定关系，Glu、GABA、5-HT、Ach等指标可反映神经功能，Ach参与胆碱能神经元信息传递，AD患者大脑中乙酰胆碱酯酶活性升高，导致Ach水平降低[15]；5-HT分布于大脑内多种神经元中，参与记忆、食欲、情感等功能调节，AD患者大脑中5-HT呈耗竭状态；Glu、GABA可维持大脑兴奋抑制平衡，GABA可有效抑制神经元兴奋性，Glu增强神经元兴奋性，过度消耗可造成神经元功能紊乱，影响记忆功能和认知功能[16]。本研究结果显示，治疗后，观察组Glu、GABA、5-HT、Ach等神经递质水平明显高于对照组(P<0.05)，CRP、TNF-α、IL-6等炎症因子水平明显低于对照组(P<0.05)；表明大剂量多奈哌齐与美金刚联合治疗可减少AD患者炎症反应，提高神经递质水平。2组患者不良反应发生率差异无统计学意义(P>0.05)，表明相对于常规剂量多奈哌齐，大剂量多奈哌齐联合美金刚治疗AD不会增加不良反应风险，安全性较高。

综上，大剂量多奈哌齐联合美金刚可明显改善AD患者精神行为症状，提高日常生活能力、认知功能，不增加不良反应风险，安全性较高。