益气养阴法治疗中晚期非小细胞肺癌临床研究进展*

张秋萍，李金杯，么金凤

安徽省中西医结合医院 安徽合肥 230031

原发性支气管肺癌（primary bronchogenic carcinoma）简称“肺癌”，它是起源于支气管黏膜、腺体或肺泡上皮的肺部恶性肿瘤[1]。根据国家癌症中心2019年发布的数据显示，2015年我国肺癌的发病率为57.26/10万、死亡率为45.87/10万，肺癌已经成为我国发病率和死亡率最高的恶性肿瘤[2]，严重危害人民的生命健康。肺癌按组织类型不同分为NSCLC和小细胞肺癌，其中NSCLC约占80%～85%[3]，由于肺癌早期的临床表现不明显，多数患者诊断时已属晚期，5年生存率较低[4]。西医对于中晚期NSCLC患者采用以包括放疗、化疗、靶向治疗等为主的综合治疗，但随之而来会出现相应的副作用，联合中医中药治疗该类患者具有一定的优势，其中益气养阴法是常用中医治法之一，笔者整理近5年关于益气养阴法治疗中晚期NSCLC的临床文献研究报道，具体综述如下。

气阴两虚是中晚期NSCLC的主要病机

中医无肺癌病名的记载，根据肺癌的临床表现，其归属于中医“肺积”“息贲”“咯血”等范畴，现中医病名统称为“肺癌病”[1]。认为病机主要为正虚是发病之本，《素问·评热病论篇》曰：“邪之所凑，其气必虚。”指出正气在疾病中的作用，《灵枢·刺节真邪》曰：“正气不足，而后邪气踞之”，外邪趁虚入肺，易于耗伤气阴，外邪留滞于肺，气机不畅，致血行瘀滞，津液不布、聚津成痰，痰瘀交阻，日久形成癌肿，癌肿形成日久不去，耗伤人体正气和津液，从而加重气阴亏虚。对于中晚期NSCLC肺癌患者，随着病情逐渐加重，正气消耗，或化疗后“药毒”之邪导致脾胃功能受损而化源不足，或放疗后“火热毒邪”耗伤人体气阴，故气阴亏虚更明显。一份7435份大样本NSCLC病案中医证候分布频数及关联分析显示气虚与阴虚是NSCLC基本证候要素[5]。大部分患者在肿瘤中晚期，已经处于正虚阶段，气阴两虚是临床常见证型[6]。国医大师周仲瑛教授认为正气亏虚是肺癌发生的内在病因，其中肺癌虚证以气阴两虚为主[7]。故在临床上中晚期NSCLC患者以气阴两虚为主要病机。

益气养阴法治疗中晚期NSCLC的理论依据

诞生于古徽州地区的新安医学有着800多年的历史，诞生了800多位医家及800多部专著，其中固本培元派和养阴清润派是对中医学理论具有重要影响作用的两大学派。新安医家汪机作为固本培元派的开山始祖，创“营卫一气”说，他指出人参、黄芪既能补气又能补阴，倡导“参芪双补说”为固本培元奠定了理论基础。养阴清润派主要在明清防治瘟疫临床实践中诞生，通过临床实践，对肺系疾病的诊治提供了养阴清肺的思路。国医大师徐经世认为，气阴亏虚是肺癌的基础病机，特别是肺癌晚期、放化疗术后的患者，治疗应以益气养阴为大法[8]。国医大师韩明向认为正气亏虚是肺癌发生的主要病机之一，故在临证中扶助正气具有重要的意义[9]。全国名中医胡国俊亦认为肺癌多以正虚为主，提出培元固本、扶正祛邪的治疗理念，临床用药多从扶助正气为主[10]。在治法上受到新安医学固本培元与养阴清润学说的影响，以及现代中医大家的发挥，目前针对气阴两虚是中晚期NSCLC的主要病机，主张采用益气养阴法。研究表明益气养阴法具有改善临床症状、增强机体免疫功能、提高生活质量、延长生存期、减轻放化疗副反应及缓解分子靶向治疗的毒副作用等多方面的作用。

益气养阴法治疗中晚期NSCLC的临床研究

1 改善临床症状、中医证候积分

多项研究表明，益气养阴法可以改善患者临床症状和中医证候积分。王亚飞等[11]将178例气阴两虚型晚期NSCLC患者均分为对照组和试验组，在对照组含铂方案化疗基础上，试验组加用益气养阴方，研究表明益气养阴方可以改善临床症状和中医证候积分，主要表现在改善患者咳嗽、咯痰、气短、胸痛、神疲乏力等方面。李伟等[12]将90例Ⅲ、Ⅳ期NSCLC肺癌患者均分为2组，2组均予以NP（长春瑞滨+顺铂）方案化疗，观察组加用益气养阴汤，结果显示益气养阴汤联合NP方案治疗后，可以改善患者乏力、胸闷胸痛、五心烦热、脉虚无力等症候，从而提高临床疗效，改善中医证候积分。徐蔚杰等[13]将60例气阴两虚型的晚期NSCLC患者随机均分为2组，治疗组在对照组化疗基础上采用益气养阴解毒方干预，经中药干预后治疗组咳嗽、咯痰、胸痛、乏力等中医证候积分较治疗前改善。一项临床研究[14]纳入80例气阴两虚型晚期NSCLC患者随机均分为2组，对照组给予化疗联合卡瑞利珠单抗治疗，观察组在此基础上加百合固金汤内服，经中药干预后患者咳嗽、咯痰、神疲乏力等中医证候积分下降更明显。上述研究采用益气养阴法治疗中晚期NSCLC，不仅可以改善患者临床症状，同时可以改善患者中医证候积分，从病因病机为切入点，纠正患者正虚邪实的病理状态，从而提高疗效。

2 增强免疫功能

患者免疫功能低下是肿瘤生长的重要条件，益气养阴法是常用的扶正固本法能显著提高肺癌患者免疫功能。衣学新等[15]纳入63例NSCLC患者随机分为对照组31例和观察组32例，观察组在对照组化疗基础上加服自拟益气养阴汤，结果表明益气养阴方能改善患者化疗后细胞免疫功能（治疗后CD3+、CD4+、CD4+/CD8+均升高）和体液免疫功能（治疗后IgA、IgG、IgM、C3、C4亦升高）。朱诚吉[16]将56例局部晚期NSCLC老年患者均予以三维适形放射治疗，观察组加用益气养阴法治疗，结果表明益气养阴法能调节该类患者免疫功能，主要表现为CD3+、CD4+、CD4+/CD8+值、IgG、IgA、IgM水平均显著升高。王秀改等[17]运用随机数字表法将80例中晚期NSCLC患者均分为2组，2组患者均予含铂方案治疗，治疗组加用沙参麦冬汤干预治疗，结论表明益气养阴法联合含铂化疗方案可通过提高CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平而提高患者免疫功能。另一项临床研究[18]亦表明养阴益气汤联合化疗治疗中晚期NSCLC可升高CD3+、CD4+和CD4+/CD8+水平而提高患者免疫功能。综上研究，益气养阴法能发挥扶正固本的功效，提高机体免疫功能。

3 提高生活质量

许多肺癌患者后期会出现咳嗽、疼痛、食欲不振等症状，导致患者生活质量明显下降，故对于该类患者提高生活质量尤为重要。一项纳入120例晚期NSCLC患者均予以盐酸埃克替尼片治疗，观察组采用益气养阴汤干预治疗，作者主要采用EORTC QLQ-C30中文版量表评分进行疗前疗后评价，观察指标包括情绪、躯体、角色功能等方面反映生活质量，研究表明采用益气养阴汤干预后的患者能获得更好的生活质量[19]。一项[20]化疗联合益气养阴汤治疗晚期NSCLC患者的随机对照试验，所有患者均予化疗，观察组加益气养阴汤口服，结论表明晚期NSCLC患者化疗期间辅以益气养阴汤治疗后生活质量评分和KPS评分均升高更明显有助于改善患者生活质量。另有一项临床研究[21]纳入60例NSCLC术后化疗存在发热的患者，在对照组GP（吉西他滨+顺铂）方案的基础上，研究组加用益气养阴汤，研究表明采用益气养阴汤干预后可以降低生命质量测定量表评分、升高卡氏评分，进一步提高老年NSCLC患者生活质量。柳为等[22]将60例气阴两虚证III～IV期肺癌患者，常规化疗基础上治疗组加服司天麦冬汤治疗，治疗组患者KPS评分较治疗前增加更明显，患者的生活质量提高。上述研究均表明中晚期NSCLC患者使用益气养阴法可以有效的提高患者生活质量，为益气养阴法指导临床应用，提供了参考。

4 延长生存期

肺癌患者确诊时大部分已是晚期，所以其生存期较短，生存期是评价肿瘤疗效的重要指标。杨雪飞等[23]将65例表皮生长因子受体酪氨酸酶抑制剂（epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors，EGFR-TKIs）治疗耐药后的晚期NSCLC患者随机分为对照组30例和观察组35例，对照组予以化疗，观察组为原EGFR-TKIs药物联合中药益气养阴散结方治疗，研究发现EGFR-TKIs治疗耐药后采用益气养阴散结方治疗，延长中位总生存时间（OS），表明益气养阴散结方联合EGFR-TKIs可能通过中药增效优势，减少耐药，延长EGFR-TKIs继发耐药的晚期NSCLC患者生存期，最终转化成生存的获益，其具体机制有待于进一步研究。千维娜等[24]设计随机对照试验，纳入80例NSCLC患者均分为2组，对照组予TP（多西他赛+顺铂）方案治疗，观察组在上述治疗基础上加益气养阴方，结果显示益气养阴方联合TP化疗方案在延长中位无进展生存时间（PFS）与中位OS方面均优于单纯TP化疗方案。陈孟峰等[25]将136例III、VI期NSCLC患者随机均分为2组，观察组采用益气养阴汤联合吉非替尼治疗，结果显示较对照组（吉非替尼治疗）可以显著延长晚期NSCLC患者的PFS和OS。另一项临床研究[26]纳入60例IV期驱动基因阴性的NSCLC患者随机均分为2组，与对照组化疗相比，加用益气养阴解毒方的治疗组提高PFS和OS更明显。益气养阴法在中晚期NSCLC中有着广泛的临床应用，其可能是通过扶正祛邪的作用，与西药联用，发挥增效减毒作用，进一步延长患者生存期。

5 降低血清肿瘤标志物

肿瘤标志物是由肿瘤细胞产生并释放到血液、体液和组织中，反映了肿瘤的存在和恶性程度，与预后密切相关，且检测操作简便、创伤小，是临床诊治的重要组成部分[27]。黄秋晗[28]采用益气养阴化瘀法联合GP方案化疗治疗晚期NSCLC患者，结果表明益气养阴化瘀法治疗晚期NSCLC患者可降低癌胚抗原（CEA）、糖类抗原125（CA125）及细胞角蛋白19片段（Cyfra21-1）水平。李华等[29]采用益气养阴化瘀方联合GP方案治疗经手术治疗的NSCLC患者，与对照组（GP方案治疗）比较，可降低血清血管内皮生长因子（VEGF）、CEA、CA199、CA50含量，结论表明对NSCLC术后患者GP方案加用益气养阴化瘀方可降低血清肿瘤标志物含量。乔志安等[30]研究纳入66例晚期NSCLC患者，随机分为2组，研究组在对照组放疗基础上加用自拟益气养阴方，经统计分析，使用益气养阴中药辅助放疗治疗晚期NSCLC可减少肿瘤标志物Cyfra21-1、CEA、CA125水平含量。一项GP方案化疗的基础上使用沙参麦冬汤加减治疗晚期NSCLC患者的研究，结果显示沙参麦冬汤加减辅助治疗可有效降低患者机体CEA、基质金属蛋白酶-9（MMP-9）、CA125水平[31]。上述研究体现了益气养阴法在中晚期NSCLC多种临床治疗场景下的广泛应用，可以有效的通过改善血清肿瘤标志物，预防肿瘤复发、延缓病情进展。

6 减轻化疗副反应

化疗是中晚期NSCLC常用治法之一，它在杀死肿瘤细胞的同时亦会破坏正常细胞，同时会造成胃肠道反应、骨髓抑制等不良反应，严重的不良反应常为患者终止化疗的原因，益气养阴法能明显减轻化疗所致的副反应。刘丽梅等[32]纳入160例中晚期NSCLC患者，中药采用四君子汤合沙参麦冬汤干预，结果显示上方配合化疗可以减轻化疗副作用，主要表现为减少胃肠道反应，减少骨髓抑制和肝/肾损伤不良反应，统计严重程度均低于单纯化疗对照组（P＜0.05）。钱利洁等[33]采用随机双盲法将60例Ⅲb期、Ⅳ期NSCLC患者均分为2组，采用补中益气汤合沙参麦冬汤加减干预，结果显示可以有效的减少肝/肾损伤、白细胞减少、恶心呕吐、头晕不良反应发生率（P＜0.05）。王北斗[34]将46例中晚期肺癌患者随机分为2组，研究组在对照组化疗基础上加益气养阴方治疗，结果显示中药干预后可降低患者恶心呕吐、白细胞减少、血小板减少等不良反应的发生率。王东建[35]将56例晚期NSCLC患者随机均分为2组，所有患者均化疗，治疗组加服益气养阴中药，中药干预后能降低化疗所致的骨髓抑制。一项以IIIb-IV期NSCLC患者为研究对象，治疗组在对照组化疗基础上加益气养阴方治疗，结果显示益气养阴方能减轻化疗所致的骨髓抑制[36]。上述研究结论表明益气养阴法联合化疗可有效的减轻NSCLC患者化疗所致的胃肠道反应、骨髓抑制等反应。

7 降低放疗不良反应

放疗是通过放射线杀伤肿瘤细胞，但它对周围正常的肺组织或组织器官亦会造成一些副作用，研究表明中医益气养阴法能明显减少放疗所致的不良反应。王怡裕[37]纳入100例Ⅲ～IV期NSCLC气阴两虚型患者，2组均予以全程三维适形放射治疗，研究组加用益气养阴法治疗，结果表明益气养阴法治疗后可以减少放疗所致的白细胞降低、血小板减少、放射性食管炎/肺炎和消化道症状不良反应。代国军等[38]纳入140例晚期NSCLC老年患者，观察组在三维适行放疗基础上加益气养阴方治疗，研究表明益气养阴方干预后可以降低放射性肺炎、放射性食管炎、恶心呕吐、骨髓抑制不良反应发生率，并能提高治疗安全性。一项晚期NSCLC患者放疗联合中药自拟益气养阴方治疗研究，发现采用益气养阴方治疗后可以有效的减少患者恶心呕吐、白细胞降低发生率，减少放射性肺炎、放射性食管炎发生率[39]。江晓斌[40]将100例气阴两虚型NSCLC患者随机均分为2组，观察组在对照组常规放射基础上加中药治疗，经中药干预后放射性肺损伤发生率更低。上述研究结论表明益气养阴法联合放疗可有效的减轻中晚期NSCLC患者放疗所致的毒副反应。

8 缓解分子靶向治疗的毒副作用

大部分肺癌患者发现时已失去手术机会，生存期短，分子靶向药的出现延长了患者的生存期，与化疗比较，尽管分子靶向治疗具有精准治疗的优势，但临床应用仍存在相关毒副作用的出现，很多患者因严重的毒副反应或不能耐受而被迫终止治疗，且靶向药物具有燥热之性易伤气阴，中医益气养阴法能缓解其毒副反应。王鹏飞等[41]纳入40例晚期NSCLC患者均予安罗替尼治疗，观察组加服加味沙参麦冬汤，研究发现观察组能明显降低乏力、厌食发生率，且观察组高血压、蛋白尿、手足综合征、TSH升高、高脂血症同级不良反应发生例数更低，结果表明加味沙参麦冬汤联合安罗替尼治疗晚期NSCLC患者可缓解靶向治疗毒副反应，提高患者对靶向治疗的耐受性。张敏等[42]将50例IIIB/IV期的NSCLC患者均予口服EGFRTKI治疗，治疗组加服益气养阴解毒方干预，结果表明益气养阴解毒方能减少EGFR-TKI不良反应的发生，主要表现为皮疹、腹泻、甲沟炎、乏力纳差发生例数更少。关雅素等[43]将纳入47例接受EGFR－TKIs治疗后出现皮疹的Ⅲb、Ⅳ期患者分为治疗组26例和对照组21例，治疗组采用益气养阴解毒方干预（内服该方同时皮损处本方外洗），对照组采用皮损处莫匹罗星软膏外用，结论显示益气养阴解毒方治疗后能减轻EGFR－TKIs所致的皮肤毒副反应，表现为患者皮疹改善程度更明显，皮疹改善临床有效率更高。另一项临床研究[44]亦表明益气养阴解毒方内服加外治可以明显改善NSCLC患者EGFR-TKI治疗引起的皮疹、手足综合征等皮肤毒性反应，同时提高患者的皮肤病生活质量。上述研究表明在靶向治疗的基础上，加用益气养阴方药，不仅可以发挥靶向治疗的优势，还可以从全局发挥中药增效减毒的优势。

小 结

综上所述，近5年来诸多临床研究已证实益气养阴法治疗中晚期NSCLC具有改善临床症状、增强机体免疫功能、提高生活质量、延长生存期、减轻放化疗副反应及缓解分子靶向治疗的毒副作用等多种优势，但研究主要以单中心、小样本居多，可重复性差，其次大多数都是放化疗或靶向治疗结合中药治疗，仅以中药为主的临床研究甚少，且多为中药复方汤剂，复方中药药味数量较多、配伍复杂，具体有效成分及其具体机制不详。肺癌作为一种慢性疾病，应当有更多的中药剂型可供患者选择，今后需运用先进的制药工艺，生产更多益气养阴中药剂型如针剂、丸剂等，便于患者治疗用药。随着分子生物学、网络药理学和人工智能等现代科技技术的发展，为中医药治疗中晚期NSCLC的研究提供了思路和技术，今后的研究应采用多种益气养阴中药剂型，开展多中心、大样本临床研究，以获得更多的循证医学依据，研究方向应着眼于中药治疗中晚期NSCLC的作用机制，从分子生物学水平揭示肺癌气阴两虚证的实质，为益气养阴法治疗肺癌提供更科学的理论依据，从而更好的发挥中医药治疗肺癌的优势。