靶向药物所致口腔溃疡的中西医研究进展*

彭子真，戴玲玲

1 山东中医药大学 山东济南 250014

2 烟台市中医医院 山东烟台 264001

分子靶向药物具有定向、定位的优势，能够特异性的作用于致癌位点，抑制受体的表达或激酶的催化，能够逆转肿瘤细胞的分化能力或靶向抑制肿瘤血管生成，使肿瘤细胞特异性死亡，减少对其他正常组织的损伤[1]。随着患者对生存质量要求的提高，社会对靶向药物相关不良反应的关注度日益增加。口腔是靶向药物所致不良反应较常累及的部位，常见于雷帕霉素靶蛋白（mTOR）抑制剂、表皮生长因子受体（EGFR）抑制剂、肿瘤血管生成（VEGF）抑制剂等，其中mTOR抑制剂的发生率达30%～50%[2]。ALU主要表现为边缘充血，中央灰色凹陷的圆形或椭圆形溃疡面，常单发或多发于颊唇黏膜、舌外侧、软腭、口底等非角化的黏膜部位，同复发性阿弗他溃疡相似，但无周期复发性，一般于用药后的2周～2月出现。≥3级的口腔溃疡会因剧烈疼痛降低患者的依从性，而且需要中断靶向治疗，甚至永久停止靶向治疗，严重影响患者的生活质量和临床治疗效果[3]。针对靶向药物所致疼痛、进食困难、营养不良、机体耐受差等问题，系统整理靶向药物导致口腔溃疡的机制，并对其相应的中西医防治方法进行总结归纳，以期在临床工作中为临床医师提供参考。

西医研究

1 机制研究

1.1 与免疫抑制相关 第一，mTOR抑制剂能够抑制T、B细胞的增殖，通过NF-κB转录因子上调促炎细胞因子的表达，干扰上皮细胞增殖，致使口腔黏膜出现损伤[3]。第二，鉴于mTOR抑制剂相关性口腔溃疡的临床表现与中性粒细胞减少患者的口腔病变有相似之处，中性粒细胞减少可能是口腔溃疡发病的原因之一[4]。第三，EGFRIs诱导表皮角质形成细胞中趋化因子的表达，驱动皮肤炎症、毛囊变性，损害抗菌肽和皮肤屏障蛋白的产生，降低皮肤对微生物的抵抗力，导致口腔溃疡的形成[5]。

1.2 干扰表皮细胞增殖 第一，mTOR抑制剂能够抑制细胞周期调控点蛋白的关键mRNA的转录和翻译，使细胞周期在DNA合成前期停止，干扰了部分正常细胞的增殖和代谢，下调黏着斑激酶（FAK）信号通路的活性，抑制表皮细胞迁徙，导致溃疡难以愈合[6]。第二，EGFRI可抑制角质细胞的EGFR，阻止下游信号传导，同时干扰角质细胞正常生长、分化，破坏皮肤屏障结构，致黏膜破损[7]。第三，VEGF对内皮细胞增殖、迁移和血管构建起着重要作用，通过抑制VEGF信号通路，干扰正常内皮细胞生长发育，导致口腔溃疡形成。

2 治疗方法

ALU发生于用药早期，很大可能是临床获益的一个重要标志，但发生率高，是影响患者依从性的主要原因之一，临床上根据其发生的严重程度需进行药物剂量调整或停止用药。有研究表明预防性专业口腔保健（POHC）能够在治疗过程中降低口腔黏膜炎的发生风险[8]，因此，治疗期间应对患者进行口腔健康教育，养成良好的口腔卫生习惯，早期预防和规范化治疗可提高患者的依从性，避免患者因不良反应减量停药而影响疗效。

2.1 抗炎治疗 抗炎治疗是直接有效的治疗方法，最常用的药物是糖皮质激素，有研究表明预防性使用地塞米松漱口水能够减少依维莫司相关性口腔溃疡的发生率，降低溃疡的严重程度[9]。曲安奈德软膏对比西瓜霜喷剂能够降低血清白介素-1（IL-1）、白介素-6（IL-6）、肿瘤坏死因子（TNF-α）水平和龈沟液中前列腺素 E2（PGE2）、白介素 -8（IL-8）细胞因子的表达，减稍疼痛时间和愈合时间[10]。另外，外用非类固醇抗炎药物氨来呫诺糊剂能缩短溃疡病程，减轻疼痛，总有效率达95.0%[11]。

2.2 镇痛治疗 局部使用利多卡因凝胶能够缓解疼痛，改善生活质量，配合维生素E可改善血清炎性因子，且不良反应低，治疗效果显著[12]。冯惠霞等人使用芬太尼透皮贴治疗放化疗所致口腔黏膜炎出现的中重度疼痛，可减轻疼痛，改善患者生活质量，配合护理措施可提高止痛效果[13]。

2.3 抗感染治疗 感染是口腔溃疡常见并发症之一，尤其在白细胞计数较低时，念珠菌、曲霉菌的感染风险增加，且有继发菌血症的风险，因此控制感染是治疗的重要部分。常见的口腔真菌感染对两性霉素B的敏感率为100%，可针对性选用两性霉素B治疗真菌感染[14]。预防细菌感染可用新唑漱口液或制霉菌素片联合碳酸氢钠溶液。

2.4 细胞因子治疗 目前用于临床的细胞生长因子可通过作用于中性粒细胞发挥缓解疼痛、修复黏膜的作用。重组人表皮生长因子联合曲安奈德+利多卡因能够促进溃疡面的愈合，减轻疼痛，且不增加不良反应[15]。重组人粒细胞刺激因子（rhGSF）能够保护口腔和咽部的上皮细胞，降低黏膜炎症程度，联合rhEGF可降低口腔pH值和疼痛程度，王知刚和张波[16]将化疗所致口腔黏膜炎患者94例随机分为研究组和对照组，研究组予以重组人表皮生长因子外用溶液联合重组人粒细胞刺激因子治疗，结果显示研究组的VAS评分、口腔pH和血清乏氧诱导因子-1α均低于对照组，临床疗效达95.74%。

2.5 其他治疗 张莉[17]将108例复发性口腔溃疡患者随机分为观察组和对照组，对比甘草锌颗粒联合溶菌酶肠溶片和单纯甘草锌颗粒，结果显示联合治疗1个月后，血清肿瘤坏死因子（TNF）-α、白细胞介素（IL）-4、IL-6明显低于治疗前，能有效减轻炎症反应。孙颖光、岳圆圆等[18]检索了多个网络数据库中使用康复新液治疗复发性口腔溃疡患者的临床研究，共纳入了17项研究进行meta分析，结果显示康复新液治疗组在溃疡愈合时间、VAS疼痛评分、复发率以及总有效率方面均优于对照组，差异有统计学意义。康复新液外敷配合西咪替丁口服治疗复发性口腔溃疡可减轻疼痛，促进疮口愈合[19]。王霞琴等[20]研究表明，半导体激光治疗后，疼痛评分显著降低，复发率仅为4.65%，远低于对照组的32.35%，总体治疗效果好。黄丽丽、涂莉等人[21]采用口服益生菌或益生菌促生长物质制成的微生态制剂，联合冰冻生理盐水漱口治疗复发性口腔溃疡，能够降低口腔黏膜分度，缩小溃疡直径，有效促进口腔黏膜的修复，并减少复发率。

中医研究

1 中医认识

口腔溃疡属祖国医学“口疮”“口糜”“疮疡”范畴，口疮病名首见于《黄帝内经》。《灵枢·脉经》中记载“手少阴心经之别系舌本，脾足太阴之脉……连舌本、散舌下”“足阳明胃经循颊络齿龈”“肾经挟舌本”，皆说明了口舌通过经络表属与脏腑相通。心脾胃肾等脏腑功能失调、阴阳气血失和皆可发病于口舌[22]。

中医各家对口腔溃疡的病因病机的认识百花齐放。薛雪的《口齿类要》中记载的“口疮上焦实热……下焦虚火，各经传变所致”，《诸病源候论》曰：“脾脏有热，冲于上焦，故口生疮也”，《外台秘要》亦云：“口疮者，心脾有热，气冲上焦”，皆认为口疮属火热之证，乃心脾积热所致[23]。于志强[24]认为口腔溃疡乃“火”所致，分为实火和虚火。因情志不畅、嗜食肥甘厚腻，心火、脾热及肝火等实火熏灼口舌；素体阴虚或久病气血阴阳失调所致的虚火上泛口舌，生成口疮。董伟等[25]提出口腔溃疡多发于湿热体质，因湿热之邪阻滞气机，升降失常，以致阳气怫郁，郁极化火，火攻口舌，故而发病，治疗上根据“火郁发之”的中医药法提出“清利透散”的制方原则，体现了刘完素的“辛苦寒法”的制方法度。《素问》中有四时六淫可致口疮之说：“少阳之复，大热将至，火气内发，上为口糜”，另有饮食劳倦、七情内伤等侵袭而内生蕴热诱发[26]，生成口疮。

林胜友[27]认为肿瘤产生因于先天不足，靶向药物更加伤及脾胃，升降失常，饮食不和，阴火由生，或脾胃虚弱，或虚火上炎，治疗应甘温补中以治本，清泻阴火以指标，升发阳气以固本。国医大师李士懋[28]认为口腔溃疡发生的一个重要病机是脏腑的气血阴阳受损，久则肾阳虚衰，故治疗应以温肾壮阳为主。寇秘榔[29]认为口腔溃疡迁延难愈是由于脾胃虚弱，失于升降，痰湿瘀滞，郁而化热，故治疗应健脾祛湿、解郁清热、补助正气。

李佃贵教授[30]认为浊毒既是致病因素，亦是病理产物；既可外感毒邪，亦可内生毒蕴，据其病程、病位分为四种证型。积热久蕴结为浊毒，循经上炎，热盛肉腐，发为口疮；浊毒阻于经络，气机不畅，郁热于内，阳气不得流通，四肢厥冷；浊毒困于中焦，阻滞气机，心脾积热，上炎口舌，发为口疮；浊毒久蕴，病情缠绵，日久不愈，肝肾亏损，虚火上炎于口。

基于各家学说，可将口腔溃疡的发病归于“火”与“虚”的共同作用。肿瘤患者正气亏虚，脏腑功能失调。脾虚运化无力，肾虚气化失常，津液凝滞迟停，生成痰湿水浊，积而成瘀化热，上呈煎蒸口舌，从而失润生成口疮。靶向药物作为“药毒”，其性火热，直中脾胃，加之饮食、劳逸、情志等刺激导致火热渐盛，上循熏蒸口舌，每遇外感风热、火毒、湿浊等，热之邪与湿浊搏结，蕴蒸不化，羁滞胶着，气发于脉，与津液相搏于脾经，通气于口而生疮，常湿烂有汁。口疮服凉药不愈者，因中焦土虚，且不能食，胃虚谷少，则所胜者肾水之气逆而乘之，反为寒中，脾胃虚衰之火 冲上无制，发为口疮。

2 中医治疗

2.1 内治法

2.1.1 清热解毒法 用于热毒炽盛证的口腔溃疡，使火毒实热之邪自去，口舌得以清润，疮疡得以自敛。郑蕾[31]通过小鼠研究表明，中药汤剂益气养阴生肌通过调节蛋白水平，降低炎症因子含量，促进溃疡愈合。王薇[32]研究表明，对于复发性口腔溃疡患者，口服清热泻火方的治疗组在局部疗效和总疗效均优于对照组，有效降低口腔溃疡的复发。

2.1.2 滋阴降火法 用于阴虚火旺证的口腔溃疡，泻其浊，存其清，水火既济，生意存焉，故疮疡可敛。王一萍[33]研究发现，复发性口腔溃疡患者通过口服滋阴降火愈疡汤治疗，结果显示治疗组较对照组更有效促进口腔溃疡创面愈合，减少复发。章晟[34]选取阴虚火旺的复发性口腔溃疡患者给予滋阴清热饮联合康复新液，有效降低唾液EGF和血清TNF-α水平，总有效率达97.9%，治疗效果明显。

2.1.3 清热利湿法 用于湿热壅盛证的口腔溃疡，分利湿热，湿去热孤，畅达三焦气机，湿化热清，疮病得愈。林思松[35]研究显示，碘甘油外涂+口服维生素B2联合自拟清热化湿方治疗复发性口腔溃疡，平均溃疡期短，疼痛指数低，总有效率高达93.33%。王忠武[36]选择口服清热化湿、养阴生肌的中药复方治疗复发性口腔溃疡，对比西药治疗能够有效改善患者的不适症状，延长溃疡发作间歇时间，总有效率为90.91%。

2.1.4 补中温阳法 用于脾肾虚寒，阴火上炎证的口腔溃疡，补肾阳、升清阳，以泻浊阴，三焦升降调畅，疮疡即愈。高峻鹰等[37]通过对复发性口腔溃疡小鼠灌胃理中汤加味发现，理中汤能够减少口腔溃疡数量、持续时间以及溃疡面积，抑制NF-κB信号通路的表达，减轻黏膜的损伤，促进口腔黏膜的修复。

2.1.5 健脾祛湿法 用于脾胃虚弱、痰湿瘀结证的口腔溃疡，以和为法，健脾助运，清气上以濡养黏膜，浊阴降以通泻痰湿。赵施艳[38]研究发现，痰湿型反复性口腔溃疡在常规治疗基础上加服半夏厚朴汤加减，临床总有效率达93.59%，降低VAS评分和血清CRP、EGF水平，有效缓解溃疡的炎性反应和疼痛，降低复发率。

2.2 外治法

2.2.1 含漱法 彭昭文[39]给予靶向治疗后阴虚热毒证的口腔黏膜炎患者清热凉血、滋阴敛疮的加味地榆散，结果显示，加味地榆散能改善口腔黏膜炎的症状，降低中医症状评分，改善生活质量。钟淑红[40]予肿瘤化疗后出现口腔溃疡的患者生津饮含漱液，有效率达93.33%，能够有效减轻口腔溃疡疼痛、口干等不适，减少患者的痛苦。

2.2.2 散剂 李代庆[41]采用云南白药胶囊加用口腔溃疡散治疗复发性口腔溃疡，总有效率达97.78%，且炎症因子TNF、IL-6的水平降低，治疗效果显著。张瑞海等[42]将62例复发性口腔溃疡患者随机分为试验组和对照组，试验组采用了硼石口疮粉局部撒布于溃疡创面，能够消肿止痛、解毒敛疮，总有效率达90.63%，有效减轻疼痛，降低复发率。

2.2.3 膜剂 叶倩倩[43]将生石膏、灯芯草炭等中药制成膜剂，贴于疮口，能够泻火解毒，止痛敛疮，总有效率达95%。肖薇[44]等通过醋酸烧灼法建立大鼠口腔模型，予以鹅口散膜剂治疗，结果显示给药3、5天后口腔溃疡直径缩小，溃疡愈合时间缩短，有效促进溃疡愈合。

2.2.4 贴敷治疗 马贵廷等[45]使用复方吴茱萸药粉外敷于脐部治疗复发性口腔溃疡，对比冰硼散外敷，具有清热解毒、敛疮生肌的功效，可抗菌消炎，改善微循环，提高机体免疫力，促进创面愈合。

2.2.5 针灸治疗 周萍[46]将口腔溃疡患者随机分为西药组和针药组，针药组的患者口服滋阴清热、解毒止痛中药方配合针灸照海、通里、神阙、足三里、太溪，随证加减，结果显示针药组的总有效率90%，且近期疗效和远期疗效均优于西药组。杨梅、陈欣等[47]将66例复发性口腔溃疡患者随机分为麦粒灸组和西药组（各33例），麦粒灸组在溃疡发作期和恢复期分别取穴行麦粒灸，结果显示在二、三、六次治疗后症状评分显著低于西药组（P≤0.001），在四次治疗后中医脾肾阳虚证候评分低于西药组（P＜0.001），能快速有效改善患者生活质量。

2.2.6 穴位注射治疗 王甜甜[48]对心脾积热的口腔溃疡患者予穴位注射双黄连注射液配合火针点刺溃疡面治疗，火针通过高温刺激病灶，可以促进血液循环，加快炎症吸收，提高临床疗效，有效率达94.44%。

总结与展望

口腔溃疡是靶向治疗常见的不良反应，在“治未病”理论的指导下，早预防、早发现、早诊断、早治疗，通过中西医全程化管理，可以有效减少ALU发生率，减轻毒性分级，从而提高患者生活质量和耐受程度，帮助患者获得更有效的治疗，以获得更长生存期。现代医学治疗方法有限，以对症治疗为主，副作用大，引起胃肠道反应以及肝肾毒性。而中医药治疗从整体出发，针对口腔溃疡个体化辨证，理法方药统一，辨证施治，采用口服、含漱、针灸、穴位贴敷等多种治疗方法，表现出很大优势。但中医治疗ALU仍有许多不足之处，包括针对靶向治疗所致口腔溃疡的中医证型和治疗缺乏统一的标准、自拟方的安全性和普适性的临床研究尚有空白等，因此总结众医家经验，优化治疗方案，发挥中医药减毒增效优势，需要临床医师通过大量临床实践去探索。