奥塞利定的应用研究进展

2023-07-28冯聪睿李丽霞王淑萍张连庆徐志红周凤梅车鑫

临床合理用药杂志 2023年9期

冯聪睿,李丽霞,王淑萍,张连庆,徐志红,周凤梅,车鑫

近日,美国食品药品监督管理局(FDA)已批准奥塞利定(Oliceridine)用于治疗成年人严重疼痛以及需要静脉内使用阿片类镇痛剂且替代疗法不足的急性疼痛。阿片类药物是目前临床上较有效的镇痛药物,但通常容易引起一些与靶点相关的不良反应,如呼吸抑制、便秘等。阿片类G蛋白偶联受体(GPCR)与配体结合后可以同时影响多条下游信号通路,包括Gi蛋白信号通路及β-Arrestin信号通路。目前研究表明,阿片类药物的镇痛作用来源于μ受体的Gi蛋白信号通路,而相关的不良反应如呼吸抑制、便秘等,则与μ受体下游的β-Arrestin信号通路相关。动物实验表明,β-Arrestin基因(以及蛋白质)有助于阿片类药物发挥镇痛作用,且几乎无不良反应[1]。研究表明,偏向G蛋白且远离β阻滞素信号传导的阿片类药物产生的镇痛效果较好,且不良反应较少。奥塞利定是一种阿片类激动剂,是数十年来该类Ⅳ药物中的第一个新化学实体,并具有差异化的特性,可解决急性疼痛管理中尚未满足的重大需求问题[2]。本文对奥塞利定的研发进展做出了综述总结,以期为该药物的临床应用提供帮助和参考。

1 奥塞利定研究概述

2018年底,FDA专家组以7票赞成、8票反对不支持Trevena的注射吗啡类似物、支持阿片受体激动剂奥塞利定用于手术止痛,但在重新提交后,FDA最近批准了这种新的阿片类药物(商品名OlinvykTM)在医院和其他受控环境中短期静脉注射使用,但限制在家中使用。该药物可减少另一种阿片类药物的不良反应。在处方中,OlinvykTM被描述为是一种完整的阿片类激动剂,对μ受体具有相对选择性且镇痛没有上限效应。镇痛作用的确切机制尚不清楚[3]。

目前,奥塞利定已被FDA批准用于治疗中度至重度急性疼痛。其以无色、无防腐剂溶液的形式提供,1 ml含有1 mg奥塞利定、L-组氨酸和甘露醇。161 mg的奥塞利定与5 mg的吗啡等效。奥塞利定给药后,在1～2 min内即可发挥药效,在6～12 min达到峰值,持续1～3 h。维持镇痛可以通过间歇推注或自控镇痛(PCA)来实现。推荐推注剂量为1～2 mg,根据需要每1～3 h推注一次。对于通过PCA给药,建议剂量为0.10～0.35 mg。对于推注或PCA给药,建议累积日剂量不超过27 mg[4]。

奥塞利定由细胞色素P450肝酶代谢,主要是CYP3A4和CYP2D6,CYP2C9和CYP2C19的次要代谢产物。由此产生的代谢物M22和TRV0109662是无活性的,在体外没有发现明显的μ阿片受体活性。奥塞利定的肾清除率低,尿液中未改变的药物剂量为0.97%～6.75%,这对有严重肾功能损伤的患者是有利的[5]。

2 临床前研究

在小鼠和大鼠镇痛模型中,奥塞利定的镇痛效力是吗啡的3～10倍。两项研究表明,长期给予奥塞利定缺乏耐受性。第一项研究在4 d内使用增加剂量的奥塞利定,与小鼠模型中的吗啡相比,耐受性和阿片类药物诱导的痛觉更不敏感[6]。另一项研究在3 d内重复给予奥塞利定也获得了类似的结果:该药物可以延长镇痛的效果且无耐受性。此外,与吗啡相比,奥塞利定在胫骨骨折小鼠中应用时诱导的异常性疼痛较少[7]。

与等效镇痛吗啡剂量相比,奥塞利定在小鼠中胃肠道不良反应和呼吸抑制减少。在大鼠中连续输注奥塞利定28 d,在猴子中连续输注14 d,除了与阿片类药物给药相关的不良反应外,没有产生独特的不良反应。体外和体内遗传毒性测定报告中显示没有明确的致突变性[8]。

3 Ⅰ期研究

在多项Ⅰ期研究中评估了奥塞利定与吗啡相比的镇痛功效,包括一项随机、双盲交叉研究,即在30名健康志愿者中使用疼痛(冷痛测试)和通气对高碳酸血症的通气反应的研究表明,与10 mg吗啡相比,单次剂量为3.0 mg或4.5 mg的奥塞利定可改善镇痛效果,起效更快,作用持续时间相似[9]。此外,奥塞利定对呼吸驱动的影响小于吗啡,恶心和呕吐仅在7 mg的超治疗剂量下发生。在另一项研究中,单剂量的奥塞利定3.0 mg对QT间期没有明显影响,而6 mg的超治疗剂量与短暂的QT间期延长有关[10]。

4 Ⅱ期研究

这些初始安全性和有效性结果在随后的两项Ⅱ期随机对照试验中被证明是一致的,试验分别进行了对硬组织和软组织疼痛的镇痛效果研究。在第一项研究的试点阶段,胆囊炎切除术后中度或重度疼痛的患者被随机分配接受静脉注射奥塞利定1 mg、2 mg、3 mg或4 mg/4 h、吗啡4 mg/4 h或安慰剂,结果显示,奥塞利定治疗方案、治疗剂量与镇痛效果有关[11]。随后进一步研究显示,奥塞利定2 mg、3 mg/3 h的镇痛效果优于安慰剂和吗啡4 mg/4 h,所有奥塞利定和吗啡方案的不良反应发生率相似,无严重不良事件发生[12]。

有研究评估了奥塞利定在200名腹部成形术后出现中度或重度疼痛的患者通过PCA给药时的疗效和安全性。患者进行两次奥塞利定0.75 mg负荷剂量,间隔10 min,然后PCA需求剂量为0.1 mg;两次吗啡2 mg负荷剂量,间隔10 min,然后PCA需求推注1 mg或安慰剂,结果显示,虽然奥塞利定和吗啡方案提供的镇痛效果无明显差异,但前者比吗啡更快地实现了有意义的疼痛缓解(奥塞利定0.35 mg ∶0.3 h;吗啡1 mg ∶1.0 h)[13]。

5 Ⅲ期研究

两项随机对照Ⅲ期研究的结果显示,胆囊炎切除术(APOLLO-1)和腹部成形术(APOLLO-2)支持Ⅱ期研究的结果。两项研究的主要目的是比较奥塞利定与安慰剂的镇痛效果,其次是比较奥塞利定与吗啡的疗效。两项研究均根据治疗反应评估镇痛效果,研究报告显示,与安慰剂相比,所有奥塞利定方案和吗啡1 mg方案的治疗效果均明显提升[14]。此外,在整个研究期间,奥塞利定组和吗啡组中有相似比例的患者出现了不良反应,与安慰剂相比,由于奥塞利定和吗啡方案缺乏疗效,需要挽救性镇痛或停止治疗的患者更少。在所有奥塞利定方案中,患者在12 min内经历了“有意义的疼痛缓解”,而在吗啡方案中为30 min。另外的研究报道显示,与安慰剂相比,所有奥塞利定方案的治疗反应率均明显提高,奥塞利定0.35 mg和0.50 mg方案的治疗效果不低于吗啡1.00 mg的治疗效果[15]。

另一项评估了奥塞利定在治疗768例中度或重度疼痛患者的应用效果,其中84%镇痛效果良好。但由于患者年龄较大,体质指数较高,且所有人均至少有一种合并症,结果表明,镇痛效果在30 min内迅速起效,不到5%的患者因缺乏疗效而停止该方案。但64%的患者出现轻微的不良反应,其中大多数是恶心(31%)、便秘(11%)和呕吐(10%),并无室性心律失常发生[16]。