他汀类药物不良反应54例临床分析

林秉诗,宋鑫

血脂异常是引发冠心病、心肌梗死和缺血性脑卒中等心脑血管疾病的重要危险因素。血脂升高患者可通过改变生活方式和药物治疗降低低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)。LDL-C每降低1 mmol/L,主要不良心血管事件相对危险减少21%,全因死亡率降低12%[1-2]。他汀类药物为首选降脂药物。应用他汀类药物,通过降低LDL-C可明显改善动脉粥样硬化,降低心脑血管疾病的发病率和病死率[1-3]。然而,随着他汀类药物应用广泛,不良反应报告也逐日增加。现分析54例他汀类药物不良反应发生情况,报道如下。

1 资料与方法

采用不良反应监测管理系统收集2018年1月—2021年12月中国人民解放军联勤保障部队第九○七医院上报的他汀类药物的不良反应报告,用“他汀”作为药物品种检索的“包含”词条,检索显示结果57例。按系统功能设置导出Excel表,运用Excel软件和手工筛选方法对数据进行分析处理。排除3例“他汀”非第一怀疑药品,对剩余的54例不良反应报告类型、患者年龄、性别、疾病类型、不良反应品种及表现、给药剂量、不良反应累及器官或系统、不良反应发生时间分布及症状、药品联用情况等进行分析。

2 结 果

2.1 不良反应报告类型 54例他汀类药物的不良反应报告中,报告类型一般53例,占98.15%,严重仅1例,占1.85%。

2.2 性别与年龄分布 54例他汀类药物不良反应报告中,女性患者18例(占33.33%),明显少于男性患者36例(66.67%)。年龄分布:≤40岁2例(3.70%),41～60岁13例(24.08%),61～80岁27例(50.00%),>80岁12例(22.22%),主要集中在41岁及以上,其中61～80岁占比最高,为50.00%。

2.3 原患疾病与多种慢性疾病并发情况 在原患疾病中,高血压性肾病1例、高脂血症1例、动脉粥样硬化2例、脑梗死3例,其余47例均存在多种慢性疾病,其中主要的慢性疾病有高血压(34例)、脑血管病(含脑梗死、动脉粥样硬化)(34例)、糖尿病(23例)、冠心病(22例)、高胆固醇血症(11例)、高血压心脏病(5例)、高三酰甘油血症(4例)、混合性高脂血症(2例)等。多种慢性疾病中,高血压、脑血管病(含脑梗死、动脉粥样硬化)均占原患疾病的63%以上,其次是糖尿病和冠心病各占约42%和41%。

2.4 他汀类药物品种不良反应分布及主要临床表现 54例不良反应报告中,阿托伐他汀钙片上报的不良反应占79.63%。不良反应临床表现以肌痛、皮疹及肝功能异常为主。各品种的不良反应均以肝功能异常较为常见,见表1。

表1 54例不良反应药品品种及临床表现

2.5 不良反应药品与剂量 54例不良反应报告中,阿托伐他汀钙片与匹伐他汀钙片的不良反应发生率随剂量的增加而增高,阿托伐他汀钙片服用40 mg/d上报的不良反应占42.59%,见表2。

表2 54例不良反应药品与剂量分布

2.6 不良反应累及系统—器官及临床表现 54例不良反应报告中,不良反应累及系统器官与他汀类药物的药理作用、代谢方式等有密切关系。他汀类药物的不良反应集中于消化系统(肝脏),约占66.67%。其次是皮肤系统,见表3。由于存在漏报少报等情况,不排除其不良反应会涉及其他系统的情况。

表3 54例不良反应累及系统—器官及临床表现

2.7 不良反应发生时间及症状分布 他汀类药物的不良反应出现于4～9 d占37.04%,10～29 d占29.63%。30 d及以后出现不良反应占5.56%。不良反应出现顺序依次为:循环系统、皮肤系统、消化系统(肝脏),该顺序与药物本身特性、机体各器官的敏感性有一定关系,见表4。

表4 54例不良反应发生时间分布及症状分布

2.8 药品联用情况 他汀类药物与其他药物的联用情况与患者原患疾病的用药情况关联基本一致。主要联用的药物有以下10类:降压药、抗心肌缺血药、抗血小板药、抗凝血药、中成药、抗菌素类药、降糖药、痛风治疗药、利尿剂、电解质调节药等。其中3例联用降糖药,3例联用降压药,1例联用电解质调节药,1例联用中成药,1例联用抗生素类药,其余44例均有联用两种或两种以上类别的药物,并用药物之间的互相作用是否会提高他汀类药物的不良反应发生率,尚不能完全排除。

3 讨 论

3.1 不良反应与患者性别、年龄的关系 由表2可知,随着人们生活水平的不断提高,41～60岁患者的血脂异常人数逐渐增加,该年龄段的不良反应发生率占24.08%。61～80岁年龄段为不良反应发生的主要年龄段,占50.00%。由于老年患者生理生化功能减退,对药物的吸收、代谢、排泄等发生改变,使得老年患者不良反应相对发生率高。80岁及以上年龄段患者,不良反应发生例数减少,这与该年龄段住院患者减少有关。对于老年患者,在服用他汀类药物血脂达标后,应坚持长期用药,无特殊原因不应随意停药。停用他汀类药物后血脂升高,将使患者不良心血管事件及死亡率明显增加[4]。

男性患者不良反应为女性的两倍,各年龄段均是男性多于女性。这可能与我国男性多于女性有关,且男性常伴随吸烟、饮酒和压力更大等血脂异常的危险因素。

3.2 原患疾病与多种慢性疾病并发 54例他汀类降脂药物的不良反应报告中,47例存在两种及两种以上慢性疾病并发情况,主要的并发慢性疾病包括高血压、脑血管病(含脑梗死、动脉粥样硬化)、糖尿病、冠心病和高胆固醇血症等。他汀类药物的抗动脉粥样硬化和高血压的效应不仅通过调脂的单一作用起效,同时通过稳定基质、调节免疫、抑制炎性反应和抗氧化性能等多效应来实现的[5-6]。这几类慢性疾病并发的患者均存在用药品种多、用药时间长等特点,此类患者服用该类药物是否更易产生不良反应,需要进一步研究。但对服用他汀类药物且有良好的依从性,可以有效降低脑血管病等的发生发展[3,7-8]。

3.3 他汀类药物品种不良反应分布、累及系统—器官及临床表现 由表1可知,该院使用的他汀类药物涉及阿托伐他汀、瑞舒伐他汀和匹伐他汀,其中阿托伐他汀是医院上报的不良反应中使用最多的药物,阿托伐他汀是目前医院临床常用的降酯药物,也是国内较早引进的药品之一,主要通过减少胆固醇的合成,增加低密度脂蛋白受体合成,调节血脂,且可以提高高密度脂蛋白胆固醇。近年来国内仿制药增加,医保目录内药品完善,患者经济各方面负担减轻,使用频率不断增加,其上报的不良反应也随之增多。由此说明,药物的不良反应与其临床使用频率有重要关系。

由表2可知,他汀类药物中阿托伐他汀上报的不良反应随剂量增加而增加,这与Ward等[9]、Dimmitt等[10]的研究结果相一致。在中国人群中,心肌病以及肝酶上升的不良反应在高强度他汀类药物治疗中更为常见[11]。他汀类药物的使用应从小剂量开始,根据临床需要逐渐增加剂量,治疗期间,需定期进行相关实验室检查,出现监测指标或临床表现持续异常,需排除其他因素的影响,并应及时采取对应措施,减药或停药观察。

由表1、表3可知,他汀类药物不良反应主要有肝功能异常、横纹肌溶解、皮疹和瘙痒等,消化系统(肝脏)、肌肉骨骼系统和皮肤系统是医院他汀类药物不良反应主要累及的系统器官,且阿托伐他汀致肝功能异常不良反应发生率最高。肝脏是胆固醇合成和低密度脂蛋白清除的基本作用位点和主要部位,他汀类药物主要作用在肝脏。这就提醒医生、护士和患者要密切监测肝功能、血常规和肌酸激酶等生化指标,避免给患者带来不必要的痛苦,警惕迟发型不良反应的发生。

3.4 他汀类药物不良反应发生时间分布及症状分布 由表4可知,54例不良反应出现于30 d内的约占94.44%,其中肝功能损害和肌肉系统所占比例较高。服药30 d及以上发生的不良反应中,皮肤系统不良反应未再有上报,肝功能损害和肌痛、骨骼异常还时有发生。可能与患者长时间服药逐渐适应出现耐受,从而无皮肤系统病例报告出现。需要提醒医务工作者,服用他汀类药物应设立不少于一个月的观察期。根据临床用药经验,在治疗前、治疗7 d后,进行肝、肾功能相关生化指标、肌酶谱等的检查;用药1个月和3个月后再复查,有利于及时发现不良反应。当肝酶超过3倍正常值上限,肌酶超过5倍正常值上限[12-13]的患者,应根据具体情况采取措施,如减少他汀类药物的剂量、考虑替代药物治疗或停药观察等,尽量避免使用更易造成肝损害的药物。在多种慢性疾病中,长期治疗是必需的,不能存在惯性思维,觉得不会发生不良反应,而放松警惕不定期复查。

3.5 不良反应病例中与其他药品联用情况分析 54例不良反应报告均有他汀类药物与其他药物联用的情况。其中他汀类药物与降压药和抗心肌缺血药的联合使用以硝苯地平、比索洛尔的联用最多;其次与抗血小板药及抗凝血药的联合使用以阿司匹林、氯吡格雷的联用最多;与抗菌药的联合使用以头孢类最多;与中成药的联合使用以参麦、银杏叶为主要成分居多。续茜桥等[14]的研究结果提示,他汀类药物不良反应与药物相互作用有关,在使用他汀类药物治疗前,医生要清楚患者用药史、既往史等,明确联合用药的适应证和禁忌证,特别是与CYP450-3A4代谢途径具有相关性的药物进行联用时,选择与他汀类药物相互作用较少的药物组合联用,降低药物相互作用的不良反应。药物联用治疗后,需认真观察,一旦发生不良反应,及时采取措施。

随着生活水平的提高和生活方式的变化,血脂异常为慢性非传染性疾病主要危险因素之一。血脂管理需要长期坚持治疗,他汀类药物作为国内外指南推荐的血脂调节首选药物,具有良好的安全性和耐受性。但药物具有双面性,因根据具体情况,因人而异地选择药物。只有合理用药,加强用药监护,定期检查,同时加强其上市后安全性、有效性的监测与评价,才能有效地降低他汀类药物不良反应的发生,保证临床合理用药。

利益冲突：所有作者声明无利益冲突。