磨玻璃结节型肺腺癌的影像学表现与组织学相关性研究进展

方文星

天津市滨海新区海滨人民医院外科 300280

肺癌是癌症相关疾病死亡的首要原因,据报道,2020年新发肺癌2 206 771例,肺癌死亡1 796 144例,分别占当年所有癌症诊断或死亡的11.4%和18.0%[1-2]。肺癌已成为公共卫生的重大问题,给政府医疗卫生系统造成了沉重的负担。目前,胸部CT检查和X线片是高危人群如重度吸烟者、老年人或有恶性肿瘤家族史者进行肺癌筛查的主要工具[3-4]。随着影像学的发展,磨玻璃结节(Ground-glass nodule,GGN)的检出率在世界范围内显著增加,尤其是在中国。GGN在高分辨率CT肺部图像上显示肺衰减值增加和支气管和血管边缘模糊[5]。GGN可能代表肺泡变化或间质变化,肺泡壁内的细胞和液体增加。除了常见的局灶性恶性疾病外,GGN变化还可以代表肺部感染(可能表现为散布在整个实质的斑片状表现)、间质中伴有液体的肺水肿、斑片状实质灌注增加或间质疾病[6]。多项研究表明,CT上持续存在的GGN应怀疑具有高恶性风险,这些结节主要是腺癌,其特征是组织学异质性[7]。本文就GGN影像学特征与肺腺癌组织学的关系进行综述,以期为肺腺癌患者的治疗及预后评估提供依据。

1 GGN概述

1.1 GGN定义及分类 GGN是具有磨玻璃混浊的结节阴影,也称为亚实性结节。依据GGO中是否具有实性成分可分为两类:不含固体成分的纯GGN(pGGN)和包含纯GGN区域和固结区域的部分实心GGN,因此也称为混合GGN(mGGN)。mGGN更常被病理诊断为浸润性腺癌;相反,AIS和MIA更常以pGGN的形式出现。在恶性部分实性GGN中,实性部分在组织学上代表浸润,而纯GGO区域被认为是腺癌的贴壁成分。因此,GGN 的实性转变被认为是恶性肿瘤的有力指标[8]。

1.2 GGN型肺腺癌的病理分类 根据WHO肺腺癌病理分类,肺腺癌分为浸润前病变[非典型腺瘤性增生(AAH)、原位腺癌(AIS)]、微浸润性腺癌(MIA)和浸润性腺癌(IAC)[9]。浸润前、微浸润和浸润性腺癌之间有明显的区别。AAH通常≤5cm,可以单个也可以多个孤立性病灶肿瘤细胞沿肺泡壁呈贴壁生长,与周围正常肺组织有连续性,细胞之间具有一定的裂隙,并且生长比较缓慢。AIS定义为具有纯鳞状生长的≤3cm孤立性腺癌。这代表肿瘤细胞沿着预先存在的肺泡结构生长,细胞密度增加,细胞之间缺乏间隙,并且与周围正常肺组织界限清楚。几乎所有AIS病例都是非黏液性的,由Ⅱ型肺细胞和(或)Clara细胞组成,AIS患者在完全切除后疾病特异生存率达到100%[10]。MIA 是≤3cm孤立性腺癌,主要具有鳞屑样生长模式,与测量为0.5cm 的小侵袭灶相关。在 MIA 中要测量的侵袭性成分被定义为存在除鳞屑样模式以外的组织学亚型或浸润肌纤维母细胞基质的肿瘤细胞[11-12]。如果肿瘤侵犯淋巴管、血管或胸膜,或包含肿瘤坏死,则定义为IAC,浸润灶通常≥5cm。其中以贴壁生长为主的IAC预后较好,而以腺泡为主的IAC预后相对较差。

2 GGN影像学评价

2.1 影响学概述 影像学主要包括CT、磁共振成像(Magnetic Resonance Imaging,MRI),正电子发射断层摄影(Position Emission Tomography,PET)、X线摄影等,从所获得的影像学图像中定性及定量分析、提取影响特征,能够阐明组织异质性与图像数据的关系。

2.2 影像学临床应用 影像学图像对于术前预测病理分类具有重要的指导价值,正确的诊断结果可以有效提高患者的生存率。目前影像学主要应用包括:GGN良恶的鉴别、病理分型预测、辅助治疗决策、预测预后。

放射学特征变化与不同亚型GGO结节之间具有一定的相关性,并且在诊断良性和恶性结节方面有更高的准确性。Sun等人[13]利用影像学特征预测侵袭性病变,基于放射组学的诺模图结合Rad评分、边缘、毛刺、大小可作为pGGN患者侵袭性预测评估的无创生物标志物。这些发现提示肿瘤表面越不规则,更倾向于IAC,因为IAC的侵袭性比较强,向周围组织扩散比较明显。最近影像学特征又扩展了应用,可辅助术中快速冰冻病理诊断,从而能够进行切除范围决策。而基于放射组学的模型在区分IAC和PM方面显示出良好的预测性能和诊断准确性,并且增加病变体积和FS可显著提高AUCs模型的性能。另外,基于实体结节构建的放射组学预测模型可用于评估微乳头状模式(Micropapillary pattern,MPP),并可能有助于ADC大小≤ 2cm患者的正确手术切除。也有研究证明CT扫描的放射表型可以作为Ⅲ期原发性肺腺癌放化疗后总生存率(OS)的早期预测因子[14]。因此,影像学可从生长特性、复发转移等多方面辅助临床医生直观、准确的地评估患者病情。

2.3 GGN诊断 近年来,CT诊断技术的发展使其应用于早期肺癌的诊断中,而多层螺旋CT的应用显著提高了临床上诊断肺磨玻璃结节的准确性。一般通过CT图像形态学分析及CT参数来判断肺内结节大小、数量及形状;结节是否存在实性成分、血管穿行;肺泡腔内是否存在液体、细胞、组织碎片;肺泡间隔厚度是否增加;是否感染、水肿、恶变等病理特征。研究表明,可以通过观察肺腺癌病灶大小和密度的变化来判断恶性程度。病灶密度随浸润程度增加,病灶大小随浸润程度增加。但亚实性结节性肺腺癌的CT表现也是判断浸润程度的重要参考指标。

3 GGN影像学表现与组织学相关性

3.1 GGN大小与组织学相关性 一般来说GGN的大小与肿瘤侵袭性有密切的关系,在CT图像上,横断面上最大径是最常用且简单有效的衡量肿瘤大小的定量参数。近些年来的研究集中在pGGN上,发现区分浸润前病变和浸润性病变的最佳截止值约为10mm[15]。而Chu等人[16]认为结节直径>10.5mm或面积> 86.5mm2pGGN侵袭的可能性更大。虽然目前普遍认为10mm是最佳截断值,但是直径<10mm 的结节仍包括IAC。造成这种数据差异的原因主要是GGN的大小目前主要依赖人工测量,对一些CT特征的评价(如均匀性和毛刺),可能是主观的和模棱两可的,不可避免地导致偏差,即使使用机器自动测量也会出现一定的误差。所以未来需要制定统一的GGN测量标准,并且增加研究的样本量,就最佳截断值达成共识,最大限度提高测量的准确性,减小误差。

3.2 GGN数量与组织学相关性 近年来,临床实践中发现GGN 经常表现为多个结节,2个及2个以上的GGO定义为多发性GGO,通过对多发性GGN的基因研究表明,这些肿瘤大多是多灶性的、独立的原发性疾病。多项研究均表明GGN的数量与肺腺癌患者的组织学特性没有明显的关联,所以关于多灶性GGO的手术治疗,单纯多期同步或分期有限切除与解剖切除加或不加额外有限切除的5年总生存率没有显著差异。Zhou等人[17]的研究结果也表明,肺内转移存在于多个GGN中,但GGN的数量与转移的概率无关。当多灶性GGN患者的GGN病变分散在肺的不同肺叶时,可能难以全部切除。因此,在没有任何侵入性特征的情况下,随访是多发性GGN的标准程序。多发性GGN的手术切除应根据CT扫描的放射学表现、患者的几种情况或既往肺切除的方式来决定。然而,适当的手术干预结合有限的切除,包括多次同步或分期楔形/节段切除,或适当的随访管理可以为多灶性GGN患者提供可接受的肿瘤预后。

3.3 GGN密度与组织学相关性 CT值是物质密度的直接反映,CT值越大,物质密度也越大,正常肺组织的CT值大约为-800HU。在病变的浸润前阶段,肿瘤细胞沿肺泡间隔增殖并延伸,导致肿瘤间隔增厚,肺泡缩小,CT上为纯GGN。随着肿瘤的生长,肺泡逐渐缩小并不同程度地消失。纯贴壁细胞演变为贴壁和腺泡混合,导致 CT上出现部分实性GGN[18]。因此CT值可以作为IAC不同阶段的判别参数,医生可以通过CT值的改变来推测肺组织中病理的改变程度,从而辅助临床上诊断及治疗的进行。根据放射学特征,在直径为5～10mm的GGN中,CT衰减值鉴别诊断IAC的准确性可能接近90%,但根据大小准确性可能仅为88%。Zhan等人[19]发现衰减值≥-449.52HU的 GGN更多很可能是IAC。Kitazawa等人[20]则认为显示≥-489HU的GGN病变可以考虑亚肺叶切除,因为这些病变大多被诊断为非侵袭性腺癌。从目前的研究来看,IAC与病灶CT值以及实性比例均具有明确相关性,并且相关性能够从组织病理学的角度进行解释,但是对于诊断截断值也是未能达成共识,未来仍需要大量的研究来进行验证。

3.4 GGN边缘特征与组织学相关性 肿瘤边缘形态、肿瘤—肺界面和支气管征等影像学特征与组织学类型、侵袭性高低具有密切的关系,可以用于辅助判断病变性质[21]。一般情况下,恶性GGN具有向周围组织侵犯的倾向,因此呈现出在各个方向形态不规则的特点,且呈分叶状并伴毛刺。浸润前病变患者GGN以纯GGN为主(80%),腺癌患者以混合GGN为主(60.4%),两者间病灶密度、毛刺征、分叶征、空气支气管征、胸膜凹陷征、有无血管穿行征象比较,均有明显的差别。在虞梁等人[22]的研究中,通过对148名患者中共计157个GGN研究发现分叶征、毛刺征及胸膜牵拉征均可提示GGN可能为 IAC,综合分析CT影像征象有助于术前诊断GGN侵袭性。多项研究表明形状规则的GGN提示为良性病变,然而浸润前病变和微浸润性腺癌的影像学形状特点没有明显的差异,并且通过主观描述形状差异存在一定的误差,因此,能否用形态学特征来判断肺腺癌的病理程度仍然存在一定的争议。

3.5 GGN内血管与组织学相关性 CT能够通过显示组织解剖和病理变化的细节清楚地显示结节与周围血管和支气管之间的关系,提高诊断的准确性。多项研究表明,探索肺结节与周围血管的关系有助于确定病变的性质。穿过GGN的完整血管可以认为是病灶内独立供血的标志,结节内血管的异常变化表明恶性肿瘤的可能性更大,但是根据GGN组与肺静脉/动脉的相关性分析,血管类型对GGN的鉴别诊断价值不大。血管变化与病变侵袭性相关,IAC患者中有53.3%发生了血管变化,而AAH患者只有12.0%发生血管的改变。除此之外,GGNs内血管的发生率主要与其大小及结节与胸膜的距离有关,与病理性质无关。然而,内部血管,尤其是肺静脉扩张或扭曲的 GGN 有更高的恶性可能性[23]。

综上所述,肿瘤大小、密度、边缘特征及血管穿行这些CT影像图像特征对GGN良恶性、浸润性具有非常重要的鉴别意义。各种定量数据和定性参数在鉴别GGN肺腺癌的病理分型上有不同程度的统计学差异。通过综合分析GGN的CT特征和测量数据,可以有效提高GGN肺腺癌的诊断准确性。术前对CT图像特征病理分类的预测可以提高术前诊断和鉴别诊断,而正确的诊断结果可以有效提高患者的生存率。但是GGN各种亚型在单一指标方面都有一定的重叠,即使在大量样本的基础上平均值是有显著性差异的,精确度仍然不够。在未来的研究中,有必要进行更多GGN病例的前瞻性临床试验, 同时利用现在飞速发展的人工智能技术,由计算机测量、人工智能自动判断GGN的影像学特征,弥补人为原因造成的误差,辅助医师做出最合适的治疗方法。