盐酸贝尼地平片联合银杏酮酯片治疗老年高血压合并2型糖尿病肾病疗效观察

赵玉红 颜蕾 宁思思 崔兆强 叶文成 史嘉炜 冯春琳 史婷

摘 要 目的：觀察盐酸贝尼地平片联合口服银杏酮酯片治疗老年高血压合并2型糖尿病肾病的临床疗效。方法：选取2019年1月—2021年6月天山中医医院及上海市长宁区北新泾街道社区卫生服务中心诊治的老年高血压合并2型糖尿病肾病患者100例，随机分为两组。对照组给予盐酸贝尼地平片治疗，4～8 mg/d，1次/d；观察组在对照组基础上口服银杏酮酯片，1粒/次，3次/d。治疗12个月后比较两组患者临床总有效率，并在治疗1个月、3个月、12个月后分别比较两组肾功能指标、血压和血糖值，比较两组再住院率和死亡率及不良反应发生率变化。结果：治疗12个月后，观察组总有效率为96.00%，高于对照组的76.00%（P<0.05）。观察组尿微量白蛋白（mALB）、β2-微球蛋白（β2-MG）、血清半胱氨酸蛋白酶抑制剂C（Cys-C）、血肌酐（Scr）、血浆N末端脑钠肽前体（NT-pro BNP）值均低于对照组（P<0.05），而肾小球滤过率（eGFR）值则高于对照组（P<0.05）；观察组血压、空腹血糖（FPG）、餐后2 h血糖（2 h PG）和糖化血红蛋白（HbA1c）值在治疗后均较对照组有所降低（P<0.05）。观察组再住院率、死亡率低于对照组（P<0.05），不良反应发生率与对照组比较差异无统计学意义（P>0.05）。结论：盐酸贝尼地平片与银杏酮酯片联合治疗老年高血压合并2型糖尿病肾病，可改善患者各项指标，提高临床疗效。

关键词 老年高血压；2型糖尿病肾病；银杏酮酯片；盐酸贝尼地平片

中图分类号：R544.1 文献标志码：A 文章编号：1006-1533（2023）10-0019-04

引用本文 赵玉红， 颜蕾， 宁思思， 等. 盐酸贝尼地平片联合银杏酮酯片治疗老年高血压合并2型糖尿病肾病疗效观察[J]. 上海医药， 2023， 44（10）： 19-22； 30.

基金项目：科技部十三五重点研发课题（2016YFC1300103/03）

Observation of efficacy of benidipine hydrochloride tablets combined with ginkgo ketoester tablets in the treatment of elderly hypertensive patients with type 2 diabetic nephropathy

ZHAO Yuhong1， YAN Lei1， NING Sisi1， CUI Zhaoqiang2， YE Wencheng1， SHI Jiawei1， FENG Chunlin1， SHI Ting3

（1. Department of Cardiology of Tianshan Hospital of Traditional Chinese Medicine of Changning District， Shanghai 200051， China； 2. Department of Cardiology of Zhongshan Hospital Affiliated to Fudan University， Shanghai 200032， China； 3. Biomedical Engineering of Shanghai University of Traditional Chinese Medicine， Shanghai 200032， China）

ABSTRACT Objective： To observe the clinical efficacy of benidipine hydrochloride tablets combined with oral administration of ginkgo ketoester tablets in the treatment of the elderly hypertensive patients with type 2 diabetic nephropathy. Methods： One hundred elderly patients with hypertension combined with type 2 diabetic nephropathy were collected from Tianshan Hospital of Traditional Chinese Medicine， and Beixinjing Community Health Service Center of Shanghai from Jan. 2019 to June 2021 and randomly divided into two groups. The control group was treated with benidipine hydrochloride tablets 4-8 mg/d， once a day； the observation group was treated with ginkgo ketoester tablets 1 pill/time， 3 times/d on the basis of the control group. After 12 months of treatment， the clinical total effective rate between the two groups was compared. And after 1 month， 3 months and 12 months of treatment renal function index， blood pressure and blood glucose value， and the change of rehospitalization rate， mortality and adverse reaction rate between the two groups were compared. Results： After 12 months of treatment， the total effective rate in the observation group was 96.00%， which was higher than 76.00% in the control group（P<0.05）. Urinary microalbumin（mALB）， β 2-microglobulin（β2-MG）， serum cysteine protease inhibitor C（Cys-C）， serum creatinine（Scr） and plasma N-terminal pro-brain natriuretic peptide（NT-pro BNP） values in the observation group were lower than those in the control group（P<0.05）， the glomerular filtration rate（eGFR） in the observation group was higher than that in the control group（P<0.05）； the values of blood pressure， fasting blood glucose（FPG）， postprandial blood glucose（2 h PG） and glycosylated hemoglobin（HbA1c） in the observation group were lower than those in the control group after treatment（P<0.05）. The rehospitalization rate and mortality rate in the observation group were lower than those in the control group and there was no significant difference in the incidence of adverse reactions between the two groups（P>0.05）. Conclusion： Benidipine hydrochloride tablets combined with ginkgo ketoester tablets in the treatment of elderly hypertensive patients with type 2 diabetic nephropathy can improve various indicators of patients and improve clinical efficacy.

KEY WORDS elderly hypertension； type 2 diabetic nephropathy； Ginkgo ketoester tablet； benidipine hydrochloride tablet

2型糖尿病发病率逐年上升，临床上常见2型糖尿病合并高血压，多数患者可出现肾功能损害。老年高血压并发2型糖尿病肾病患者体内血管紧张素Ⅱ过量，其作用于肾小球导致肾脏损伤[1-2]。银杏酮酯片是新一代银杏叶制剂，可通过降低血液粘稠度、改善血液流变性、减轻血管痉挛，达到保护靶器官的显著作用，并且其剂型生物利用度更高。心血管领域的研究证实银杏酮酯片对肝肾系统损害小，保护作用突出[3]。然而，关于该药物用于老年高血压2型糖尿病肾病中的有效性和安全性的相关研究较少。本研究通过盐酸贝尼地平片联合银杏酮酯片治疗老年高血压合并2型糖尿病肾病，探讨其治疗的有效性和安全性，以期为临床用药提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2019年1月—2021年6月天山中医医院及上海市长宁区北新泾街道社区卫生服务中心门诊及住院诊治的老年高血压合并2型糖尿病肾病患者100例，均符合《中国老年高血压管理指南2019》[4]中老年高血压诊断标准和《2020年糖尿病肾病多学科诊治与管理专家共识》[5]中2型糖尿病肾病诊断标准；糖尿病肾病Mogensen分期为Ⅲ期。采用随机数字表法将患者分为观察组和对照组各50例。观察组中男性28例，女性22例，年龄为61～81岁，平均（65.42±2.78）岁；高血压合并2型糖尿病肾病病程1～21年，平均（12.11±1.42）年；平均体质量指数（body mass index，BMI）为（27.47±2.41）kg/m2。对照组中男性29例，女性21例，年龄为61～80岁，平均（64.45±2.72）岁；高血压合并2型糖尿病肾病病程1～22年，平均（12.55±1.46）年；平均BMI（26.98±2.36）kg/m2。两组一般资料比较差异无统计学意义（P>0.05）。患者及家属签署知情同意书。排除：①有精神疾病史者；②心、肝、肾等脏器功能损伤严重者；③严重肿瘤、血液等疾病史者；④对使用药物过敏者；⑤中途退出者；⑥继发性肾脏疾病史者。

1.2 方法

两组患者均给予高血压合并2型糖尿病肾病一般处理，包括给予降糖降压、肾功能改善药物等。对照组给予服用盐酸贝尼地平片（山东华素制药有限公司）4～8 mg，每日1次；观察组在对照组基础上加用银杏酮酯片（上海上药杏灵科技药业股份有限公司）治疗，每次1粒，每日3次。两组均治疗12个月。

1.3 观察指标

检测两组患者治疗后肾功能相关指标：血浆N末端脑钠肽前体（NT-pro BNP）、尿微量白蛋白（mALB）、β2-微球蛋白（β2-MG）、血清半胱氨酸蛋白酶抑制剂C（Cys-C）、血肌酐（Scr），估算肾小球滤过率（eGFR）。同时于治疗前、治疗1个月、3个月、12个月后记录患者血压、空腹血糖（FPG）、餐后2 h血糖（2 h PG）及糖化血红蛋白（HbA1c）变化。并观察两组患者治疗及随访期间患者再住院率、死亡率及不良反应发生率变化。

参考《中药新药临床研究指导原则》[6]评价临床疗效。显效：临床症状基本消失，血压控制在正常范围，肾功能指标水平稳定；有效：临床症状有所改善，血压控制水平稳定，肾功能指标水平稳定；无效：临床症状无明显改善或有所加重，血压控制不稳定或控制较差，肾功能指标水平异常。总有效率=（显效例数+有效例数）÷总例数×100%。

1.4 统计学方法

采用SPSS 26.0软件进行统计分析，符合正态分布的计量资料采用x±s表示，组间比较采用独立样本t检验，组内比较使用配对样本t检验；计数资料以例或百分比表示，行χ2检验。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组总有效率比较

观察组的总有效率为96.00%，高于对照组的 76.00%（P<0.05），见表1。

2.2 两组肾功能相关指标比较

治疗后，观察组mALB、β2-MG、Cys-C、Scr及血浆NT-pro BNP值均低于对照组（P<0.05），而eGFR值则高于对照组，见表2。

2.3 两组血压、FPG、2 h PG及HbA1c比较

治疗期间，观察组血压下降明显，与对照组比较有统计学意义（P<0.05）。治疗1个月、3个月、12个月后，观察组的FPG、2 h PG、HbA1c值较对照组均有所下降（P<0.05）。见表3。

2.4 两组再住院率、死亡率和不良反应发生率比较

治疗期间，观察组的再住院率和死亡率低于对照组（P<0.05）。而不良反应发生率两组间差异无统计学意义（P>0.05）。见表4。

3 讨论

老年高血压合并2型糖尿病肾病属于多种疾病共存状态。肾脏是临床最常见的糖尿病损害靶器官之一，糖尿病患者由于长期高糖状态易出现肾脏微血管病变，因此控制患者血压和血糖尤其关键[7]。

盐酸贝尼地平是具有平稳持久降压作用的细胞膜钙通道阻滞剂，还可能参与调节肾素-血管紧张素-醛固酮的分泌，对维持血管内皮的稳定，抑制平滑肌细胞收缩有一定作用[8-9]。银杏酮酯片是银杏叶提取物，其中的黄酮及内酯成分可有效降低TNF-α、IL-6、IL-1等炎症因子水平，从而改善血管内皮功能及抑制炎症细胞增殖，进一步降低血管外周阻力，这可能与银杏酮酯片的降压机制有关[10-11]，且临床研究证实降压西药联合银杏叶制剂的协同降压作用显著优于单纯服用西药[12]。本研究结果显示，观察组的临床有效率显著高于对照组（P<0.05），与先前报道一致[13-14]。在动物实验中，有学者发现银杏叶提取物可显著提高2型糖尿病大鼠胰岛素敏感指数，降低大鼠空腹血糖[15]。本研究结果也证实在调节FPG、2 h PG及HbA1c方面，觀察组疗效同样优于对照组（P<0.05）。可见两药配合使用可以发挥协同降压、降糖作用。有基础研究表明银杏酮酯可以改善糖尿病肾病大鼠肾脏皮质非酶糖化终末产物（advanced glycation endoproducts，AGEs）水平[16]，降低NLRP3炎症小体激活所介导的慢性低水平炎症[17-19]，抑制TGF-β1和CTGF过表达所导致的肾间质纤维化[20]。本研究结果显示观察组肾功能指标、肾小球滤过均明显优于对照组（P<0.05），提示银杏酮酯对糖尿病所致肾脏损害有保护效应。

另外，盐酸贝尼地平配合银杏酮酯片的治疗对于1年内患者的再住院率及病死率的降低效果显著优于单独使用西药，且银杏酮酯片的联合使用并未增加患者治疗期间的不良反应发生率（P>0.05），提示两药合用疗效更佳且不影响安全性。

综上所述，盐酸贝尼地平与银杏酮酯片联用，降压、降糖效果确切，对于糖尿病损伤的靶脏器可能有一定保护作用，且临床不良反应较少，可作为老年高血压合并糖尿病肾病的临床治疗方案并推广应用。但目前国内外对银杏叶制剂的研究多停留在分子水平，临床应用较局限，因此仍需多中心、大规模、大样本的基础和临床研究投入，以期为中西医结合治疗方案的大力推广提供有力证据。

参考文献

[1] 秦征东. 硝苯地平控释片联合缬沙坦治疗老年2型糖尿病肾病合并高血压的临床观察[C]//2017国际数字医学会数字中医药分会论文集. 广州： 国际数字医学会数字中医药分会， 2017： 1.

[2] 李晶， 郭力， 王旭玲. 探讨单用降压药或联合用药治疗2型糖尿病肾病合并高血压临床效果[J]. 糖尿病新世界， 2017， 20（14）： 179-180.

[3] Liebgott T， Miollan M， Berchadsky Y， et al. Complementary cardioprotective effects of flavonoid metabolites and terpenoid constituents of Ginkgo biloba extract（EGb 761） during ischemia and reperfusion[J]. Basic Res Cardiol， 2000， 95（5）： 368-77.

[4] 中国老年医学学会高血压分会， 国家老年疾病临床医学研究中心中国老年心血管病防治联盟. 中国老年高血压管理指南2019[J]. 中国心血管杂志， 2019， 24（1）： 1-23.

[5] 糖尿病肾病多学科诊治与管理共识专家组. 糖尿病肾病多学科诊治与管理专家共识[J]. 中国临床医生杂志， 2020， 48（5）： 522-527.

[6] 郑筱萸. 中药新药临床研究指导原则（试行）[M]. 北京：中国医药科技出版社， 2002.

[7] 赵光辉. 硝苯地平控释片联合缬沙坦用于糖尿病肾病合并高血压治疗的效果评析[J]. 糖尿病新世界， 2018， 21（7）： 74-75.

[8] 李清， 钱菊英. 贝尼地平在心血管疾病中的应用[J]. 四川生理科学杂志， 2016， 38（1）： 38-42.

[9] 易春， 钟上德. 贝尼地平对高血压病患者血管内皮功能和肾功能的影响[J]. 中国实用医药， 2018， 13（21）： 101-102.

[10] 李思佳， 耿剑亮， 张悦， 等. 银杏药理作用研究进展[J]. 药物评价研究， 2017， 40（6）： 731-741.

[11] 陈娟. 银杏内酯注射液联合巴曲酶对急性脑梗死患者机体细胞因子及脑血流动力学指标的影响[J]. 临床医学研究与实践， 2020， 5（33）： 53-54； 66.

[12] 赵明娟， 马琳璐， 李柄辉， 等. 银杏叶滴丸联合降压药治疗原发性高血压有效性的系统评价与Meta分析[J]. 中国循证心血管医学杂志， 2019， 11（8）： 910-913； 918.

[13] Abdel-Zaher AO， Farghaly HSM， El-Refaiy AEM， et al. Protective effect of the standardized leaf extract of Ginkgo bilob（EGb761） against hypertension-induced renal injury in rats[J]. Clin Exp Hypertens， 2018， 40（8）： 703-714.

[14] 苏青， 孙成博， 孙波， 等. 银杏叶提取物各组分对高糖培养下系膜细胞增殖及细胞外基质积聚的抑制作用[J]. 吉林大学学报（医学版）， 2015， 41（4）： 779-784.

[15] 刘玥， 刘艳飞， 田晋帆， 等. 银杏叶提取物预处理对2型糖尿病大鼠心肌梗死后心血管保护效应研究[J]. 中国中西医结合杂志， 2017， 37（9）： 1100-1104.

[16] 郭健英， 李彤， 何永成， 等. 银杏总黄酮治疗糖尿病肾病时对体内AGEs水平的影响[J]. 深圳中西医结合杂志， 2016， 26（11）： 1-3.

[17] Qiu YY， Tang LQ. Roles of the NLRP3 inflammasome in the pathogenesis of diabetic nephropathy[J]. Pharmacol Res， 2016， 114： 251-264.

[18] Zu Y， Wan LJ， Cui SY， et al. The mitochondrial Na（+）/Ca（2+）exchanger may reduce high glucose-induced oxidative tress and nucleotide-binding oligomerization domain receptor 3 inflammasome activation in endothelial cells[J]. J Geriatr Cardiol， 2015， 12（3）： 270-278.

[19] 李瑞杰， 張素英， 李瑞静， 等. 银杏叶提取物对早期糖尿病肾病大鼠肾脏保护作用机制研究[J]. 中国中医急症， 2019， 28（3）： 475-478.

[20] 温泉，荘健春， 张红， 张永凯. 银杏叶提取物抑制肾间质纤维化作用研究[J]. 中国实验诊断学， 2019， 23（7）： 1223-1226.