吉非替尼联合培美曲塞靶向治疗晚期非小细胞肺癌的疗效及预后

吴倩，柴晓菲，方学辉，韩雪梅

1洛阳市东方人民医院肿瘤内科，河南 洛阳 471003

2河南省肿瘤医院病理科，郑州 450000

肺癌的发病率及病死率均居恶性肿瘤的首位，其中约80%为非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）[1]。近年来，中国肺癌发病率不断上升，严重威胁人类生命健康[2]。NSCLC 早期症状并不明显，多数患者确诊时已进展为晚期，无法采取手术治疗。因此，针对晚期NSCLC 临床上以表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）-酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitor，TKI）作为靶向治疗药物，其中吉非替尼作为第一代靶向治疗药物，目前已被广泛应用于NSCLC的临床治疗中[3]。但相关研究证实，多数患者在靶向治疗一段时间后容易出现耐药情况，最终疾病复发从而导致死亡[4-5]。目前，临床并无对晚期耐药性NSCLC 的特效方法，多数医师会选择多西他赛、吉西他滨、培美曲塞等化疗药物治疗晚期耐药性NSCLC 患者，相关研究证实，EGFR-TKI 治疗晚期NSCLC 患者的效果显著，但关于其与化疗药物联合使用的相关报道较少[6-7]。因此，本研究探讨吉非替尼联合培美曲塞靶向治疗晚期NSCLC 的疗效及预后，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2017 年2 月至2020 年2 月洛阳市东方人民医院收治的NSCLC 患者。纳入标准：①符合NSCLC 的诊断标准[8]，且经病理学检查确诊，且基因检测证实EGFR突变阳性；②临床分期为Ⅲb～Ⅳ期；③既往未接受其他化疗；④病历资料、随访资料完整。排除标准：①小细胞肺癌或合并其他恶性肿瘤；②对所研究药物过敏；③存在严重精神障碍，不能正常沟通交流。依据纳入和排除标准，本研究共纳入82 例NSCLC 患者，依据化疗方案的不同分为观察组（n=42）和对照组（n=40），对照组患者给予培美曲塞+顺铂化疗，观察组患者给予吉非替尼联合培美曲塞+顺铂治疗。观察组中，男26例，女16 例；年龄39～75 岁，平均（68.73±5.87）岁；临床分期：Ⅲb 期25 例，Ⅳ期17 例。对照组中，男25 例，女15 例；年龄38～73 岁，平均（67.06±4.33）岁，临床分期：Ⅲb 期22 例，Ⅳ期18 例。两组患者性别、年龄和临床分期比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。本研究经医院伦理委员会批准通过，所有患者均知情同意。

1.2 治疗方法

两组患者均予以常规基础治疗。对照组患者给予培美曲塞+顺铂化疗：第1 天，培美曲塞500 mg/m2静脉滴注至少10 min，每3 周1 次；第1～3天，顺铂25 mg/m2静脉滴注，21 天为1 个疗程。观察组患者在对照组的基础上给予吉非替尼治疗，培美曲塞+顺铂化疗方案同对照组，吉非替尼0.25 g口服，每天1 次，21 天为1 个疗程。两组患者均治疗2个疗程。

1.3 观察指标和评价标准

①采用实体瘤疗效评价标准[9]评估两组患者的近期疗效：完全缓解（complete response，CR），所有目标病灶完全消失，至少持续4 周；部分缓解（partial response，PR），所有可测量目标病灶的直径总和较基线减少≥30%；疾病稳定（stable disease，SD），所有可测量目标病灶的直径总和较基线减少＜30%或增大＜20%；疾病进展（progressive disease，PD），所有可测量目标病灶的直径总和较基线增大≥20%或出现新病灶。客观缓解率=（PR+CR）例数/总例数×100%，疾病控制率=（SD+PR+CR）例数/总例数×100%。②治疗前后，抽取两组患者空腹静脉血5 ml，3000 r/min 离心10 min，离心半径10 cm，取上层血清，采用酶联免疫吸附测定（enzyme-linked immunosorbent assay，ELISA）检测两组患者肿瘤标志物水平，包括血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）、细胞角质蛋白19 片段抗原21-1（cyto-keratin 19 fragment antigen 21-1，CYFRA21-1）、癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）。③比较两组患者的不良反应发生情况，包括肝功能异常、血小板减少、白细胞减少、呕吐腹泻。④采用门诊或电话随访的方法对两组患者进行为期1 年的随访，随访时间截至2021 年2 月，随访终点为患者死亡或随访期结束，记录两组患者的生存率。

1.4 统计学方法

采用SPSS 22.0 软件对所有数据进行统计分析，计数资料以例数和率（%）表示，组间比较采用χ2检验；正态分布的计量资料以均数±标准差（±s）表示，组间比较采用t检验；以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床疗效的比较

观察组患者的客观缓解率为85.71%（36/42），高于对照组患者的65.00%（26/40），差异有统计学意义（χ2=4.767，P=0.029）；观察组患者的疾病控制率为95.24%（40/42），高于对照组患者的80.00%（32/40），差异有统计学意义（χ2=4.443，P=0.035）。（表1）

表1 两组患者的临床疗效[n（%）]

2.2 肿瘤标志物水平的比较

治疗前，两组患者CEA、VEGF、CYFRA21-1 水平比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，两组患者CEA、VEGF、CYFRA21-1 水平均低于本组治疗前，且观察组患者CEA、VEGF、CYFRA21-1水平均低于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。（表2）

表2 治疗前后两组患者肿瘤标志物水平的比较

2.3 不良反应发生情况的比较

观察组患者的不良反应总发生率为16.67%（7/42），与对照组患者的22.50%（9/40）比较，差异无统计学意义（χ2=0.444，P=0.505）。（表3）

表3 两组患者的不良反应发生情况[n（%）]

2.4 生存情况的比较

至随访结束，观察组患者的1 年生存率为61.90%（26/42），与对照组患者的45.00%（18/40）比较，差异无统计学意义（χ2=2.355，P＞0.05）。

3 讨论

NSCLC 是肿瘤类型中较为复杂的一种，恶性程度较高，涉及多器官组织，严重威胁患者的生命健康[10]。多数NSCLC 确诊时，病情已经进展至终末阶段，无法进行手术切除治疗，故针对终末期肿瘤患者，临床多采用常规化疗进行治疗，以延长患者的生存时间。

VEGF 是一种细胞膜结合型受体，也是一种原癌基因表达产物，具有激活下游细胞信号转导通路的作用，可参与肿瘤的发生发展[11]。既往研究发现，中国NSCLC 患者多伴有VEGF 高表达，其与肿瘤的发生发展密切相关[12]。故临床上选择EGFRTKI 进行治疗，但多数NSCLC 患者易发生耐药，影响化疗疗效及生存率。

培美曲塞作为一种新型多靶点抗叶酸剂，能够干扰机体内细胞复制中的多个酶发挥抗肿瘤作用，吉非替尼能够促进肿瘤细胞凋亡[13]。近年来，有学者指出，培美曲塞联合吉非替尼治疗晚期NSCLC 患者的治疗效果显著，还能改善患者的生活质量，可有效控制疾病进展[14]。本研究选取82例NSCLC 患者，依据不同治疗方案分为观察组和对照组，分别给予吉非替尼联合培美曲塞+顺铂与培美曲塞+顺铂治疗，结果显示，观察组患者的客观缓解率和疾病控制率分别为85.71%、95.24%，分别高于对照组患者的65.00%、80.00%，差异均有统计学意义（P＜0.05），表明吉非替尼联合培美曲塞+顺铂可提高NSCLC 的疗效，与既往研究结果相符合[15]。考虑培美曲塞与吉非替尼具有一定的协同作用，有助于抑制肿瘤细胞的增殖、迁移。同时本研究进一步比较两组患者治疗前后的肿瘤标志物水平，结果显示，治疗后，两组患者CEA、VEGF、CYFRA21-1 水平均低于本组治疗前，且观察组患者CEA、VEGF、CYFRA21-1 水平均低于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。表明联合治疗可有效改善患者的肿瘤标志物水平。这可能是因为培美曲塞是高效叶酸抑制剂，可抑制肿瘤细胞增殖，吉非替尼为靶向药物，可促进细胞凋亡或抑制肿瘤血管生成，二者联合加速了肿瘤细胞的凋亡，加强了对肿瘤细胞的抑制。随访结束后，观察组患者的1 年生存率为61.90%，与对照组患者的45.00%无明显差异，这可能是因为本研究的随访时间较短，还需进一步研究证实。

综上所述，吉非替尼联合培美曲塞靶向治疗晚期NSCLC 患者，能够有效提高临床疗效，控制疾病进展，降低肿瘤标志物水平，安全性较高。