贝伐珠单抗联合卡铂+多西他赛治疗卵巢癌和宫颈癌的临床疗效△

贺伟平，黄春，颜志婷，王文华

萍乡市人民医院1药学部，2妇科，江西 萍乡 337055

随着环境恶化及社会人口老龄化加重，恶性肿瘤已成为威胁人类生命健康的主要原因[1]。卵巢癌和宫颈癌都是常见的妇科恶性肿瘤，具有较高的发病率及病死率，且发病率逐年升高[2]。恶性肿瘤传统的治疗方式主要包括手术、化疗及放疗，然而单一手术或单一化疗的治疗效果不佳，目前临床多采用靶向药物联合化疗治疗[3]。卡铂能够通过阻断肿瘤细胞DNA 的复制，发挥抗肿瘤作用；多西他赛是紫杉醇类化合物，可通过抑制肿瘤细胞的有丝分裂发挥抗肿瘤作用[4]。贝伐珠单抗是一种单克隆抗体，可抑制肿瘤细胞发育，临床常用于肺癌、胃癌等，但应用于卵巢癌和宫颈癌的研究较少[5-6]。本研究探讨贝伐珠单抗联合卡铂+多西他赛治疗卵巢癌和宫颈癌的临床效果，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2019 年8 月至2022 年4 月萍乡市人民医院收治的卵巢癌和宫颈癌患者。纳入标准：①符合《宫颈癌磁共振检查及诊断规范专家共识》[7]中关于宫颈癌的诊断标准，符合《卵巢恶性肿瘤诊断与治疗指南（第四版）》[8]中关于卵巢癌的诊断标准，并均经病理学检查确诊；②年龄≥18 岁；③既往无放化疗史；④已错失手术时机，无法接受根治性手术或复发的宫颈癌，卵巢癌为中晚期及铂敏感复发的卵巢癌。排除标准：①妊娠期或哺乳期女性；②合并肝肾功能不全；③存在其他恶性肿瘤或已发生远处转移。依据纳入和排除标准，本研究共纳入90 例卵巢癌和宫颈癌患者，根据治疗方式的不同分为对照组和观察组，每组45 例，对照组患者给予卡铂+多西他赛治疗，观察组患者给予贝伐珠单抗联合卡铂+多西他赛治疗。对照组患者年龄37～71 岁，平均（52.11±4.24）岁；体重指数（body mass index，BMI）为 20.02～25.49 kg/m2，平均（23.11±1.74）kg/m2；疾病类型：卵巢癌22 例，宫颈癌23 例。观察组患者年龄37～70 岁，平均（52.14±4.19）岁；BMI 为20.03～25.47 kg/m2，平均（23.09±1.76）kg/m2；疾病类型：卵巢癌22 例，宫颈癌23例。两组患者年龄、BMI 和疾病类型比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。本研究经医院伦理委员会批准通过，所有患者均知情同意。

1.2 治疗方法

对照组患者给予卡铂+多西他赛治疗：卡铂注射液静脉注射，剂量依据曲线下面积（area under the curve，AUC）5，每3周1次；多西他赛70～75 mg/m2静脉注射，每3 周1 次，注射前口服地塞米松7.5 mg。观察组患者在对照组基础上给予贝伐珠单抗治疗：贝伐珠单抗7.5 mg/kg 静脉滴注1.5 h，每3 周1次。两组患者均以3 周为1 个疗程，连续治疗6 个疗程，然后根据患者意愿及药物的耐药性、敏感程度选择治疗方式。

1.3 观察指标和评价标准

①依据实体瘤疗效评价标准[9]评估两组患者的临床疗效：完全缓解（complete response，CR），所有目标病灶完全消失，至少持续4 周；部分缓解（partial response，PR），所有可测量目标病灶的直径总和较基线减少≥30%；疾病稳定（stable disease，SD），所有可测量目标病灶的直径总和较基线减少＜30%或增大＜20%；疾病进展（progressive disease，PD），所有可测量目标病灶的直径总和较基线增大≥20%或出现新病灶。总有效率=（PR+CR）例数/总例数×100%。②治疗前后，抽取两组患者空腹静脉血5 ml，4000 r/min 离心10 min，离心半径8 cm，-40 ℃保存待检。检测两组患者血清肿瘤标志物水平，包括糖类抗原125（carbohydrate antigen 125，CA125）、肿瘤特异性生长因子（tumor specific growth factor，TSGF）、转化生长因子-β1（transforming growth factor-β1，TGF-β1）、人附睾蛋白4（human epididymis protein 4，HE4），其中CA125、TSGF采用电化学发光法检测，TGF-β1、HE4 采用酶联免疫吸附测定检测。③治疗前、治疗1 个月后，抽取两组患者外周静脉血5 ml，采用流式细胞仪检测两组患者外周血免疫功能指标，包括CD3+、CD4+、CD8+，计算CD4+/CD8+。④比较两组患者的不良反应发生情况，包括骨髓抑制、高血压、血小板减少、肝功能减退、恶心呕吐。

1.4 统计学方法

采用SPSS 21.0 软件对所有数据进行统计分析，正态分布的计量资料以均数±标准差（±s）表示，组间比较采用t检验；计数资料以例数和率（%）表示，组间比较采用χ2检验；以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床疗效的比较

观察组患者的治疗总有效率为82.22%（37/45），明显高于对照组患者的51.11%（23/45），差异有统计学意义（χ2=9.800，P=0.002）。（表1）

2.2 血清肿瘤标志物水平的比较

治疗前，两组患者CA125、TGF-β1、TSGF、HE4水平比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，两组患者血清CA125、TGF-β1、TSGF、HE4 水平均低于本组治疗前，且观察组患者CA125、TGF-β1、TSGF、HE4 水平均低于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。（表2）

表2 治疗前后两组患者血清肿瘤标志物水平的比较

2.3 免疫功能指标的比较

治疗前，两组患者CD3+、CD4+、CD8+水平和CD4+/CD8+比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，两组患者CD3+、CD4+水平和CD4+/CD8+均高于本组治疗前，CD8+水平均低于本组治疗前，且观察组患者CD3+、CD4+水平和CD4+/CD8+均高于对照组，CD8+水平低于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。（表3）

表3 治疗前后两组患者免疫功能指标的比较

2.4 不良反应发生情况的比较

两组患者骨髓抑制、高血压、血小板减少、肝功能减退、恶心呕吐发生率比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。（表4）

表4 两组患者的不良反应发生情况[n（%）]

3 讨论

宫颈癌的发病多与高危型人乳头瘤病毒（human papilloma virus，HPV）感染有关，其发病危险因素包括性生活紊乱、多产、早产、大量服用避孕药、吸烟等[10]。卵巢癌的发病多与遗传、口服避孕药、环境等因素有关。宫颈癌和卵巢癌早期症状不明显，多数患者确诊时已进展为中晚期，多采用靶向药物联合化疗治疗，可延长患者的生存时间[11]。

卡铂是常见的铂类药物，能跨膜运输进入肿瘤细胞，抑制肿瘤细胞DNA 复制，发挥抗肿瘤作用；且卡铂是临床常用的放疗增敏剂，可增强放疗敏感性[12-14]。多西他赛能够抑制细胞有丝分裂，作用于细胞周期的G2/M 期，还可促进微管蛋白聚合成微管，诱导肿瘤细胞凋亡[15-17]。但部分卵巢癌和宫颈癌患者对铂类和紫杉醇类药物的耐药性较强，影响治疗效果，且化疗的不良反应明显，易产生骨髓抑制、血小板减少、肝肾功能减退等不良反应。肿瘤细胞的生长与新生血管生成密切相关，血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）能够促进血管持续生长。而贝伐珠单抗是一种VEGF 的单克隆抗体，能够与VEGF 特异性结合，抑制VEGF 通路，增加血管通透性，抑制生物活性及内皮细胞分裂，从而有效抑制肿瘤细胞生长及转移[18-19]。此外，贝伐珠单抗还能够阻断VEGF下游信号转导，使化疗药物更好地渗透至肿瘤细胞内，从而抑制获得性耐药作用[20]。

CA125、TGF-β1、TSGF、HE4 等均是常见的血清肿瘤标志物，CA125 在正常卵巢组织中不表达，而在卵巢癌组织中高表达，可作为卵巢癌诊断标志物；TGF-β1 能够促进肿瘤细胞生长；HE4 在健康者体内表达水平较低，但在卵巢癌和宫颈癌组织中高表达，且具有较高的诊断特异度及灵敏度；TSGF 属于非血细胞生长因子，是临床新型的广谱肿瘤标志物，具有灵敏度高、特异度高、检测简便、结果稳定等优点，在宫颈癌组织中高表达[21-22]。本研究结果显示，观察组患者的治疗总有效率为82.22%，明显高于对照组患者的51.11%，差异有统计学意义（P＜0.01）；治疗后，两组患者血清CA125、TGF-β1、TSGF、HE4 水平均低于本组治疗前，且观察组患者的CA125、TGF-β1、TSGF、HE4水平均低于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。表明贝伐珠单抗联合卡铂+多西他赛用于卵巢癌和宫颈癌，可提高临床疗效，有效降低血清肿瘤标志物水平。

T 淋巴细胞主要参与体内的细胞免疫应答过程，卵巢癌和宫颈癌患者免疫功能较低，化疗疗效有限[23]。本研究结果显示，治疗后，两组患者CD3+、CD4+水平和CD4+/CD8+均高于本组治疗前，CD8+水平均低于本组治疗前，且观察组患者CD3+、CD4+水平和CD4+/CD8+均高于对照组，CD8+水平低于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）；两组患者骨髓抑制、高血压、血小板减少、肝功能减退、恶心呕吐发生率比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。表明贝伐珠单抗联合卡铂+多西他赛用于卵巢癌和宫颈癌，可减少肿瘤引起的免疫抑制作用，改善患者的免疫功能，且不增加不良反应。贝伐珠单抗联合治疗能够发挥协同作用，在提高治疗效果的同时，无交叉耐药性，不会增加不良反应。治疗过程中需要密切监测患者的生命体征，同时关注患者的心理情况，必要时予以心理辅导，使患者保持积极乐观的生活态度。对于出现骨髓抑制的患者，多吃高营养高蛋白易消化的食物，严重者需遵医嘱服用刺激骨髓造血的药物；对于血小板减少、高血压、肝肾功能减退患者，注意饮食结构，严重者可以遵医嘱服用升血小板药物、降压药、护肝片等[24]。

综上所述，贝伐珠单抗联合卡铂+多西他赛治疗卵巢癌和宫颈癌，可提高临床疗效，有效降低肿瘤标志物水平，改善患者的免疫功能，且安全性较高。