子宫内膜癌患者的溶血磷脂酸、dickkopf同源物1、人附睾蛋白4水平及临床意义

任尚霞，李若冰#，张格

1西安大兴医院妇科，西安 710082

2宝鸡高新医院产科，陕西 宝鸡 721013

子宫内膜癌是一种多发于围绝经期女性的上皮性恶性肿瘤，属于生殖系统常见的恶性肿瘤。子宫内膜癌在中国具有较高的发病率，在妇科恶性肿瘤中，其病死率仅次于宫颈癌和卵巢癌[1]。相关研究认为，早诊断、早治疗对降低子宫内膜癌患者的病死率具有十分重要的意义[2-3]。近年来，血清肿瘤标志物检测因具有创伤小、经济、操作简单等优势，逐渐在各种恶性肿瘤的早期诊断和预后评估中广泛应用[4-5]。溶血磷脂酸（lysophosphatidic acid，LPA）、dickkopf 同源物1（dickkopf homolog 1，DKK1）和人附睾蛋白4（human epididymis protein 4，HE4）均是近几年新发现的生物学指标，LPA 属于脂类调节剂，DKK1 是WNT 通路中的一种抑制因子，HE4 是新型肿瘤标志物，3 种指标均与恶性肿瘤的发生、发展存在密切关联[6-7]。基于此，本研究探讨子宫内膜癌患者的LPA、DKK1、HE4 水平及临床意义，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2018 年5 月至2021 年5 月西安大兴医院收治的子宫内膜癌患者。纳入标准：符合《子宫内膜癌诊断与治疗指南（第四版）》[8]中子宫内膜癌的诊断标准；经病理检查确诊为子宫内膜癌；国际妇产科联盟（International Federation of Gynecology and Obstetrics，FIGO）分期为Ⅰ～Ⅳ期。排除标准：合并子宫内膜异位症或其他妇科疾病；合并免疫系统疾病；入院前3 个月服用过激素类药物。依据纳入和排除标准，本研究纳入80 例子宫内膜癌患者，作为观察组。观察组患者年龄26～70 岁，平均（50.36±5.64）岁；FIGO 分期：Ⅰ期30 例，Ⅱ期28 例，Ⅲ期15 例，Ⅳ期7 例；绝经54 例，未绝经26 例；病理类型：子宫内膜样腺癌68 例，浆液性癌8 例，透明细胞癌4 例。另选取同期于西安大兴医院接受治疗的子宫肌瘤患者。纳入标准：经病理检查确诊为子宫肌瘤；存在贫血、月经不调及腹部不适等临床症状。排除标准：合并宫内感染；合并其他子宫或附件疾病；入院前3 个月服用过抗生素或激素类药物。依据纳入和排除标准，本研究纳入80 例子宫肌瘤患者，作为对照组。对照组患者年龄25～72 岁，平均（51.24±5.26）岁；绝经50 例，未绝经30例。两组患者的年龄、绝经情况比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。本研究经医院伦理委员会审批通过，所有患者均知情同意。

1.2 检测方法

所有患者均于入院后第二天清晨采集5 ml 空腹静脉血，置于真空采血管中，室温下凝固10～20 min 后，3000 r/min 离心10 min，取上清液。采用双抗体夹心法检测血清LPA 水平，正常参考值：＜3.56 μmol/L。采用酶联免疫吸附试验检测血清DKK1 水平，正常参考值：＜75.0 pg/L。采用化学发光法检测血清HE4 水平，正常参考值：0～140 pmol/L。LPA、DKK1、HE4 检测仪器均选择Cobas e411 型全自动化学发光仪。

1.3 观察指标

①比较两组患者的LPA、DKK1、HE4 水平。②比较不同FIGO 分期、肌层浸润深度、淋巴结转移情况子宫内膜癌患者的LPA、DKK1、HE4 水平。③分析血清LPA、DKK1、HE4 单独及联合检测对子宫内膜癌的诊断效能。

1.4 统计学方法

采用SPSS 20.0 软件对数据进行统计分析，符合正态分布的计量资料以均数±标准差（±s）表示，两组间比较采用t检验，多组间比较采用单因素方差分析，多组间两两比较采用LSD-t检验；计数资料以例数和率（%）表示，组间比较采用χ2检验。绘制受试者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲线并计算曲线下面积（area under the curve，AUC），评估LPA、DKK1、HE4 单独及联合检测对子宫内膜癌的诊断效能。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者LPA、DKK1、HE4 水平的比较

观察组患者的LPA、DKK1、HE4 水平均明显高于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.01）。（表1）

表1 两组患者LPA、DKK1、HE4水平的比较（±s）

表1 两组患者LPA、DKK1、HE4水平的比较（±s）

组别对照组（n=80）观察组（n=80）t值P值LPA（μmol/L）2.25±0.34 5.91±0.42 40.412 0.000 DKK1（pg/L）80.45±10.24 118.55±10.65 15.713 0.000 HE4（pmol/L）50.64±5.64 138.56±8.45 77.415 0.000

2.2 不同FIGO 分期子宫内膜癌患者LPA、DKK1、HE4 水平的比较

Ⅳ期子宫内膜癌患者的LPA、DKK1、HE4 水平均高于Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期患者，Ⅲ期子宫内膜癌患者的LPA、DKK1、HE4 水平均高于Ⅰ、Ⅱ期患者，Ⅱ期子宫内膜癌患者的LPA、DKK1、HE4 水平均高于Ⅰ期患者，差异均有统计学意义（P＜0.05）。（表2）

表2 不同FIGO分期子宫内膜癌患者LPA、DKK1、HE4水平的比较（±s）

注：a与Ⅰ期患者比较，P＜0.05；b与Ⅱ期患者比较，P＜0.05；c与Ⅲ期患者比较，P＜0.05

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2.3 不同肌层浸润深度子宫内膜癌患者LPA、DKK1、HE4 水平的比较

肌层浸润深度≥1/2 子宫内膜癌患者的LPA、DKK1、HE4 水平均高于肌层浸润深度＜1/2 和无肌层浸润患者，肌层浸润深度＜1/2 子宫内膜癌患者的LPA、DKK1、HE4 水平均高于无肌层浸润患者，差异均有统计学意义（P＜0.05）。（表3）

表3 不同肌层浸润深度子宫内膜癌患者LPA、DKK1、HE4水平的比较（±s）

表3 不同肌层浸润深度子宫内膜癌患者LPA、DKK1、HE4水平的比较（±s）

注：a与无肌层浸润患者比较，P＜0.05；b与肌层浸润深度＜1/2患者比较，P＜0.05

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2.4 不同淋巴结转移情况子宫内膜癌患者LPA、DKK1、HE4 水平的比较

有淋巴结转移子宫内膜癌患者的LPA、DKK1、HE4 水平均明显高于无淋巴结转移患者，差异均有统计学意义（P＜0.01）。（表4）

表4 不同淋巴结转移情况子宫内膜癌患者LPA、DKK1、HE4水平的比较（±s）

表4 不同淋巴结转移情况子宫内膜癌患者LPA、DKK1、HE4水平的比较（±s）

淋巴结转移有（n=30）无（n=50）t值P值LPA（μmol/L）7.96±1.05 4.95±0.56 16.730 0.000 DKK1（pg/L）138.89±11.36 82.66±10.26 22.793 0.000 HE4（pmol/L）145.21±10.27 92.35±10.68 21.738 0.000

2.5 LPA、DKK1、HE4 单独及联合检测对子宫内膜癌的诊断效能

LPA、DKK1、HE4 联合检测诊断子宫内膜癌的灵敏度、特异度及准确度均高于LPA、DKK1、HE4单独检测。（表5、图1）

图1 LPA、DKK1、HE4单独及联合检测诊断子宫内膜癌的ROC曲线

表5 LPA、DKK1、HE4 单独及联合检测对子宫内膜癌的诊断效能

3 讨论

子宫内膜癌的发病机制较为复杂，一般与年龄、血糖、血脂等因素有关，发病后治疗不及时易引发不孕不育、性交痛或子宫内膜异位性痛经等并发症，因此早确诊、早治疗十分有必要[9-10]。近几年，肿瘤标志物检测逐渐步入人们的视野，该检测具有无创、安全性高及快速等特点，在肿瘤筛查、诊断及治疗中应用广泛[11-12]。

LPA 的生物学活性较为广泛，其短期效应会对细胞趋向性和活性造成影响，其以开放紧密连接和关闭缝隙连接的方式加速肿瘤细胞侵袭；而长期效应则可加速基因转录过程，并刺激细胞周期进程，增强细胞活动，促使大量新生血管生成，进而加快恶性肿瘤细胞的浸润、转移速度[13-14]。HE4是人附睾远端上皮细胞中的一种肿瘤标志物，对卵巢癌的诊断和治疗具有较高的应用价值，研究发现，卵巢癌的病理类型与子宫内膜癌同源，因此推测HE4 对子宫内膜癌的诊断也具有一定的价值[15-16]。相关研究发现，WNT 信号通路可直接参与机体多种生理和病理过程，包括恶性肿瘤的发生与发展，而DKK1 蛋白可通过与细胞表面低密度脂蛋白受体相结合，调控细胞的分化、增殖和迁移，进而加快肿瘤细胞的增殖速度[17-18]。子宫内膜癌患者的临床分期、肌层浸润深度、淋巴结转移情况与治疗方案的制订、实施及预后存在密切关联，临床分期越高，肌层浸润情况越严重，出现淋巴结转移的风险就越高，治疗相对而言也更为困难，同时也会加大不良预后的风险。诊断性刮宫病理活检和超声是临床常用于诊断子宫内膜癌临床分期、肌层浸润深度、淋巴结转移情况的主要检查方法，前者诊断准确度较高，其结果被誉为“金标准”，但创伤性较大，不适合大批量筛查；后者特异度较差，极易出现误诊或漏诊，准确度较低。LPA 作为结构简单的甘油磷脂，对细胞增殖和细胞变性均具有促进作用，可加快肿瘤细胞侵袭和迁移，从而加重患者的病情。DKK1在恶性肿瘤中主要呈现出甲基化状态，其甲基化程度可作为患者预后评估的标志物。HE4 是临床常用于诊断卵巢癌的高效生物标志物，对恶性肿瘤的诊断与治疗具有重要意义。结合LPA、DKK1、HE4 对细胞增殖的促进作用和对部分肿瘤诊断及预后的预测价值，推测LPA、DKK1、HE4 能够直接参与子宫内膜癌的发生、发展过程，且极有可能与临床分期、肌层浸润深度、淋巴结转移情况存在关联。本研究结果显示，与子宫肌瘤患者相比，子宫内膜癌患者的LPA、DKK1、HE4 水平均较高；且临床分期越高、肌层浸润越深，LPA、DKK1、HE4 水平就越高，有淋巴结转移患者的LPA、DKK1、HE4 水平均高于无淋巴结转移患者。提示LPA、DKK1、HE4 与子宫内膜癌患者的临床分期、肌层浸润深度和淋巴结转移情况有关。目前已有研究证实LPA、DKK1、HE4异常表达与子宫内膜癌的发生、发展均存在密切关联，可作为判断子宫内膜癌病变严重程度的参考指标，但还需在检测LPA、DKK1、HE4 的基础上配合影像学检查或其他相关指标检查，才能有效保障子宫内膜癌患者临床分期、肌层浸润深度和淋巴结转移情况的诊断准确性[19-20]。但目前临床关于LPA、DKK1、HE4 联合检测诊断子宫内膜癌的研究较少，而本研究发现，LPA、DKK1、HE4 联合检测诊断子宫内膜癌的灵敏度、特异度及准确度均高于LPA、DKK1、HE4 单独检测。说明LPA、DKK1、HE4 联合检测可有效提高子宫内膜癌的诊断准确度，有利于患者尽早确诊并及时接受针对性治疗，进而提高治疗效果。然而，本研究样本量较少且为单中心回顾性分析，需加大样本量进行多中心前瞻性研究，进一步验证本研究结果。

综上所述，LPA、DKK1、HE4 与子宫内膜癌患者的临床分期、肌层浸润深度及淋巴结转移情况有关，三者联合检测对子宫内膜癌的诊断价值较高，可及时明确患者的病情进展情况。