血清磷酸化神经丝重亚单位水平与脓毒症休克患者并发谵妄的关系

李云婷 李 芬 冯奇桃

海南医学院第二附属医院急诊科，海南海口 570311

谵妄是一种在注意力、意识和认知等方面发生异常改变的急性脑功能障碍，在脓毒症休克患者中的发生率高达45.5%，并可导致不良预后[1-3]。目前，较多国内外学者关注和探究血清生物标志物在谵妄中的预测价值，但至今尚未发现理想的指标[4-6]。血清磷酸化神经丝重亚单位（phosphorylatedneurofilamentheavysubunit，pNF-H）是中枢神经系统轴突中的一种主要结构蛋白，血清pNF-H 水平已被应用于诊断或评估脊髓损伤、术后认知障碍等神经系统功能损伤[7-10]。但目前关于脓毒症休克患者血清pNF-H 水平变化与谵妄发生的关系尚缺乏相关研究。故本研究拟探讨血清pNF-H 水平预测脓毒症休克患者发生谵妄的临床价值。

图1 pNF-H、IL-6 及SOFA 评分预测脓毒症休克患者并发谵妄的ROC 曲线

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择海南医学院第二附属医院2020 年1 月至2022 年3 月收治的117 例脓毒症休克患者。纳入标准：①符合脓毒症-3.0 新定义中脓毒症休克的诊断标准[11]，即存在感染+序贯器官衰竭估计（sequential organ failure assessment，SOFA）评分≥2 分，并且经充分的容量复苏后仍需要血管活性药物，以维持平均动脉压在65 mmHg（1 mmHg＝0.133 kPa）以上，同时血乳酸水平＞2 mmol/L；②年龄≥18 岁；③住院时间≥72 h。排除标准：①多发伤、严重烧伤和术后患者；②既往有痴呆或精神病史；③伴有严重听力或语言障碍；④脑卒中、颅内感染、代谢性疾病等所致的意识障碍；⑤合并恶性肿瘤、血液病、免疫系统疾病、慢性器官衰竭。根据谵妄诊断标准将患者分为非谵妄组（73 例）和谵妄组（44 例）。本研究经医院医学伦理委员会批准（LW2020652）。

1.2 研究方法

1.2.1 一般资料收集 收集所有研究对象的性别、年龄、体重指数、吸烟史、饮酒史和慢性合并症（脑血管疾病、糖尿病、高血压、慢性阻塞性肺疾病）；记录患者入院时SOFA 评分、感染部位及住院期间治疗情况包括是否连续肾脏替代治疗、是否机械通气、是否使用镇静药物等，同时记录患者28 d 病死率。

1.2.2 实验室检查 所有患者在入院后24 h 内抽取外周静脉血10 ml，经离心（温度4℃，离心半径8 cm，3 000 r/min）10 min，分离血清后，采用酶联免疫吸附试验法（试剂盒购于武汉华美生物工程有限公司）检测血清pNF-H、白细胞介素-6（interleukin-6，IL-6）和肿瘤坏死因子-α 水平，操作过程严格按照试剂盒说明书中给定的步骤进行。同时检测外周血白细胞计数、血小板计数、降钙素原、C-反应蛋白、总胆红素、白蛋白、肌酐和乳酸水平。

1.2.3 谵妄评估方法 入院后3 d 内，由经统一培训的护理人员每天8：00—10：00、20：00—22：00 两个时间段采用ICU 意识状态评估法对患者进行2 次谵妄评估；对处于镇静状态的患者，先暂停镇静药物并唤醒后才可进行谵妄评估，若患者无法唤醒（Richmond 躁动-镇静评分为-4 或-5 分），则将患者记录为昏迷，并停止谵妄评估[12]。记录患者入院后3 d 内谵妄发生情况。

1.4 统计学方法

采用SPSS 19.0 统计学软件进行数据分析。符合正态分布的计量资料采用均数±标准差（）或中位数（四分位数）[M（P25，P75）]表示，比较分别采用t 检验或秩和检验。计数资料采用例（%）表示，比较采用χ2检验。采用二元logistic 回归模型分析影响因素；绘制受试者操作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲线，采用曲线下面积（area under the curve，AUC）评价各项指标的预测价值，不同指标的AUC 比较采用秩和检验。以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组一般资料比较

两组性别、年龄、体重指数、吸烟史、饮酒史、基础疾病、镇静药物、连续肾脏替代治疗、感染部位比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。谵妄组患者SOFA 评分、机械通气和28 d 病死率明显高于非谵妄组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表1。

表1 两组一般资料比较

2.4 两组实验室指标比较

谵妄组血清IL-6、pNF-H 水平高于非谵妄组，血清白蛋白水平低于非谵妄组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

表2 两组实验室指标比较

2.3 影响脓毒症休克患者并发谵妄的因素分析

以脓毒症休克患者是否并发谵妄（0=否，1=是）为因变量，以前述单因素分析中P＜0.05 的指标为自变量（机械通气是=1，否=0），建立多因素logistic 回归模型，最终得出SOFA 评分值升高、机械通气及血清pNF-H、IL-6 水平升高是脓毒症休克患者发生谵妄的独立危险因素（均P＜0.05）。见表3。

表3 影响脓毒症休克患者并发谵妄的多因素分析

2.4 pNF-H、IL-6 及SOFA 评分预测脓毒症休克患者并发谵妄的效能分析

经ROC 曲线分析：pNF-H 预测脓毒症休克患者发生谵妄的AUC 大于IL-6 和SOFA 评分（P＜0.05）。当血清pNF-H 的最佳截断值为65 ng/L 时，其预测脓毒症休克患者并发谵妄的灵敏度和特异度分别为75.0%和86.3%。见表4、图1。

表4 pNF-H、IL-6 及SOFA 评分预测脓毒症休克患者并发谵妄的效能分析

3 讨论

脓毒症休克患者在治疗期间常在易感因素和诱发因素的综合作用下发生谵妄，导致其他并发症增多、康复延迟、医疗费用增加，以及长期认知障碍和生活质量下降，甚至死亡率增加[1-3]。在本研究中，脓毒症休克患者谵妄的发生率为37.61%，并且明显增加28 d病死率，这与既往研究结果类似[3]。因此，寻找一种有效指标以早期识别发生谵妄的高危个体，并给予积极干预，对降低脓毒症休克患者的谵妄发病率至关重要[1]。本研究显示，谵妄组血清pNF-H 水平明显高于非谵妄组，提示血清pNF-H 水平表达增高可能参与了脓毒症休克患者谵妄发生的病理生理学过程。logistic 回归分析也显示，血清pNF-H 水平升高是脓毒症休克患者发生谵妄的独立危险因素。究其原因，可能与以下几方面有关：首先，pNF-H 是轴突的主要结构蛋白，是反映轴突损伤的特征性标志物，被发现不仅与脊髓损伤有关，而且被证实是术后认知功能障碍的强有力预测因子，而脓毒症相关性谵妄与炎症所致的中枢神经元损伤有关，因此pNF-H 与脓毒症休克患者并发谵妄存在密不可分的关系[13-16]。其次，炎症反应被认为在脓毒症相关性谵妄发生中起着关键作用，不仅引起中枢神经细胞受损，也会造成血脑屏障的完整性和功能遭到破坏，从而增加血脑屏障的通透性，促使血清pNF-H 水平升高[17-21]。有研究报道，术前血清中pNF-H 异常高表达与接受非心脏手术患者并发术后谵妄有关[21]。Inoue 等[22]研究也表明，术后谵妄发生率随着血清pNF-H 水平的升高而增加。以上结果证实，血清pNF-H 水平与谵妄有关，可作为脓毒症休克患者发生谵妄的预警指标。

此外本研究还发现，机械通气、SOFA 评分、血清IL-6 水平与脓毒症休克患者并发谵妄有关。既往研究[23-24]显示，机械通气过程中气管插管的不适感、人机对抗、约束等因素均可诱发谵妄，因此机械通气被认为是ICU 患者发生谵妄的诱发因素。SOFA 评分可以反映器官损伤严重程度，分值越高说明器官损伤越严重，导致脑组织细胞容易发生低灌注和缺氧现象，从而促进谵妄发生[25]。Orhun 等[17]研究也发现，高水平的IL-6 与神经损伤密切相关，其可能也在谵妄的发生过程中起关键作用。因此，上述研究与本研究结果类似，提示临床应重视机械通气、高SOFA 评分及血清IL-6、pNF-H 水平升高的脓毒症休克患者，并制订针对性预防方案进行早期干预，以避免或减少谵妄的发生。

本研究经ROC 曲线分析得出pNF-H 预测脓毒症休克患者并发谵妄的AUC、灵敏度、特异度均高于IL-6 和SOFA 评分，提示pNF-H 对脓毒症休克患者并发谵妄具有较好的预测效能。Mietani 等[21]报道也显示，血清pNF-H 水平预测术后谵妄的灵敏度和特异度分别为56%和90%，与本研究结果类似。因此，血清pNF-H 水平可作为危险分层工具以识别谵妄高危患者，有助于医护人员实现早期针对性干预，从而降低谵妄发生率和病死率。

综上，血清pNF-H 水平升高是脓毒症休克患者发生谵妄的独立危险因素，对脓毒症休克患者发生谵妄具有较高的预测价值，可作为脓毒症休克患者筛查谵妄的有效标志物。本研究不足之处在于未动态监测血清pNF-H 水平变化，因此其预测脓毒症休克患者并发谵妄的最佳时间窗有待进一步探究。