荷丹片对血脂异常患者血脂水平及炎症因子影响的meta 分析

黄程新 孙元隆 王肖龙 李 琳 赵哲俊 阮小芬

1.上海中医药大学附属曙光医院心血管病研究室，上海 201203；

2.上海中医药大学附属曙光医院国家中医心血管病临床医学研究中心分中心，上海 201203

血脂异常是指由代谢异常引起的疾病，其血清总胆固醇（total cholesterol，TC）、甘油三酯（triglyceride，TG）、低密度脂蛋白胆固醇（low density lipoproteincholesterol，LDL-C）水平升高，高密度脂蛋白胆固醇（high density lipoprotein-cholesterol，HDL-C）水平下降，是冠状动脉粥样硬化性心脏病的重要危险因素。近年来，人民饮食结构有了很大的改变，血脂异常的发病率逐年提升，2021 年的一项横断面研究发现，在二百多万社区居民中，血脂异常患病率为33.8%[1]。另外，中国心脏学会研究结果显示，与2002 年的调查结果比较，中国居民的TC、TG 和LDL-C 水平明显升高[2]，血脂异常已成为公共健康问题。同时血脂异常会引起慢性炎症，C 反应蛋白（C-reactive protein，CRP）、白细胞介素-6（interleukin 6，IL-6）、肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor，TNF-α）等炎症因子的产生是血脂异常引发后续血管性疾病的重要原因。

临床试验证明，他汀类降脂药物可降低LDL-C，是心血管疾病降脂的首选药物[2-3]。然而他汀类药物会产生与肌肉骨骼系统、消化系统相关的不良反应，且随着剂量的增加，临床反应更明显[4-5]。因而临床上常联合使用中成药以减少他汀类药物使用，降低不良反应。荷丹片是由荷叶、山楂、丹参、补骨脂等组成的中成药，具有升清降浊、化痰祛瘀、补益肝肾的作用。临床中将其与他汀类降脂药联用，降脂作用的效果明显，但对炎症因子的作用尚无定论。本研究采用meta分析比较荷丹片与各种他汀药物联用对血脂异常患者血脂和炎症反应指标的影响。

1 资料与方法

1.1 文献来源与检索策略

分别检索中文数据库：中国知网、万方数据库、维普网、中国生物医学文献服务系统；英文数据库：PubMed，选取建库至2022 年3 月有关荷丹片治疗血脂异常的文献。中文检索词包括荷丹片、血脂异常、高脂血症、血脂。英文检索词包括Hedan Tablets、Dyslipidemia、Hyperlipidemia。以中国知网为例，中文检索式：SU=（主题：荷丹片（精确））AND（主题：血脂异常（精确））；SU=（主题：荷丹片（精确））AND（主题：高脂血症（精确））；SU=（主题：荷丹片（精确））AND（主题：血脂（精确））。以PubMed 数据库为例，英文检索式：Search: (((((“Hedan Tablets”))) OR (“Hedan Tablets”[All Fields]AND(“Dyslipidaemias”[All Fields]OR“Dyslipidemias”[MeSH Terms] OR “Dyslipidemias”[All Fields]OR“Dyslipidaemia”[All Fields] OR“Dyslipidemia”[All Fields]))) OR (“Hedan Tablets”[All Fields] AND (“Hyperlipidaemia”[All Fields] OR“Hyperlipidemias”[MeSH Terms] OR “Hyperlipidemias”[All Fields] OR“Hyperlipidemia”[All Fields]OR“Hyperlipidaemias”[All Fields]))Sort by:Publication Date。

1.2 研究对象

纳入标准：①纳入研究对象均为血脂异常或高脂血症，无明显心、肝、肾功能不全；②研究类型为随机对照试验；③治疗组干预措施为荷丹片联合他汀类药物，对照组干预措施为单纯他汀类药物，药物剂量和疗程不限。排除标准：①重复发表、数据有误或不完整；②诊断标准和疗效评定指标有歧义的文献；③综述、动物试验等。

1.3 结局指标

主要结局指标：①血脂水平指标：TC、TG、LDL-C、HDL-C。②炎症因子指标：CRP、IL-6、TNF-α。次要结局指标为临床有效率，安全性指标为不良反应。

1.4 资料提取与质量评价

2 名研究人员独立完成文献筛选和资料提取，如在此过程中意见不一致则通过第3 名研究者讨论解决。主要提取信息：①一般信息包括姓名、发表年份；②样本信息包括被研究者年龄、样本量；③干预措施及时间；④结局指标。纳入研究的偏倚风险评价采用Cochrane 协作网推荐的偏倚风险评价工具进行评价。

1.5 统计学方法

采用RevMan 5.3 软件进行数据分析。采用比值比（odds ratio，OR）、均数差（mean difference，MD）或标准化均数差（standardized mean difference，SMD）、95%CI评价meta 分析结果。采用χ2检验结合I2进行异质性分析，若研究间异质性P＞0.1，I2＜50%，采用固定效应模型分析；反之采用随机效应模型分析。通过逐一剔除文献及变换统计模型进行敏感性分析。采用Stata 16.0 软件进行meta 回归分析数据的异质性来源，潜在的发表偏倚用漏斗图表示。以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 文献检索与筛选

初步检索到文献844 篇，去重后根据纳入排除标准，最后符合条件可纳入15 篇[6-20]文献，文献筛选流程见图1。

图1 文献筛选流程图

2.2 纳入文献的基本特征

15 篇[6-20]文献包含患者1 227 例，试验组625 例，对照组602 例。纳入文献基本特征标见表1。

表1 纳入文献基本特征

2.3 文献质量评价

根据Cochrane 协作网偏倚风险评价工具评价纳入的研究，纳入的15 篇[6-20]文献中3 篇采用[7,11,13]随机数字表法，1 篇[6]研究用顺序单双号，其余11 篇[8-10,12,14-20]文献未提及选用的随机方法。所有研究未提及分配隐藏、盲法，数据均为完整数据。见表2。

表2 文献质量评价

2.4 meta 分析

2.4.1 血脂、炎症因子指标比较 与试验组比较，对照组血清TC、TG、LDL-C、CRP 水平更高，HDL-C 水平更低（P＜0.05）。见表3。纳入文献[6-20]中仅有罗海等[7]涉及TNF-α，陈倩[20]涉及IL-6，故未参与系统评价，2篇[7,20]文献结果显示试验组TNF-α、IL-6 水平均低于对照组（P＜0.05）。

表3 两组血脂、炎症因子指标比较

2.4.2 不良反应总发生率 10 篇[8-17,19]文献报道了不良反应，包括腹胀、口干、恶心、皮疹、头痛、肌肉头痛、肝功异常等，均停药后自行好转。采用固定效应模型进行分析（P=0.10，I2=39%），结果显示，两组不良反应总发生率比较，差异无统计学意义（OR=1.11，95%CI：0.71～1.72，P=0.65）。见图2。

图2 两组不良反应总发生率比较森林图

2.4.3 临床总有效率 共有11 篇[6-11,13-16,20]文献中报道了临床总有效率，采用固定效应模型分析（P=0.25，I2=21%），结果显示，试验组临床总有效率高于对照组（OR=0.28，95%CI：0.19～0.44，P＜0.000 01）。见图3。

图3 两组临床总有效率比较森林图

2.5 发表偏倚分析

基于临床有效率绘制漏斗图，结果显示倒漏斗图基本对称，提示纳入文献无明显发表偏倚。见图4。

图4 临床有效率漏斗图

2.6 敏感性分析

通过变换统计模型，对TC、TG、HDL-C、LDL-C进行敏感性分析，结果显示各指标两种模型结果相似。见表4。

表4 敏感性分析

2.7 meta 回归分析

以发表时间、样本量大小、他汀种类、用药时间为自变量对纳入文献大于10 篇的指标TC、TG、LDL-C、HDL-C 进行meta 回归结果。结果显示，发表时间、样本量、他汀种类、用药时间对TC、TG、LDL-C、HDL-C结果无影响（P＞0.05）。见表5。

表5 meta 回归分析（P 值）

3 讨论

中医中将血脂异常称为血浊，其病因主要为嗜食酒酪肥甘、情志不舒、劳倦体虚，造成脏腑气化失司，水谷输化失常，聚湿成浊，形成血浊[21-22]。血脂异常与五脏都有关联，脾虚失健，肝郁气滞，肝阴不足，肾气亏虚，肺失宣肃、心气亏虚等五脏的失调，导致痰、湿、瘀阻滞脉道[23]。所以气滞、痰浊、血瘀为其病机，病性则为虚实夹杂[24]。荷丹片是临床上治疗血脂异常的常用药，主要由荷叶、丹参、山楂、番泻叶、补骨脂5 味药组成。丹参、山楂、番泻叶活血化瘀、散积消浊，荷叶清热凉血、化瘀，补骨脂补益肾阳，全方具有化浊降脂、活血化瘀，兼有补益功效。现代研究发现，荷叶水提物可刺激前脂肪细胞中的过氧化物酶体增殖物激活受体2 表达减少高脂饮食大鼠的内脏脂肪[25]；丹参可降低血清中的胆固醇和LDL-C 的含量[26]；山楂中的山楂黄酮、山楂三萜酸均可降低血清中的LDL 水平[27]。

本研究纳入15 篇[6-20]文献，分析了荷丹片联合他汀类药物对血脂异常患者血脂水平和炎症因子的临床疗效，从TC、TG、HDL-C、LDL-C、CRP、临床有效率、不良反应等方面进行系统评价。总体分析结果显示，在调节血脂方面，试验组TC、TG、LDL-C 水平低于对照组，HDL-C 水平高于对照组；在炎症因子方面，试验组CRP 水平低于对照组。研究结果还显示，试验组临床有效率高于对照组，两组不良反应总发生率比较，差异无统计学意义（P＜0.05）。meta 分析中TC、TG、HDL-C、LDL-C 的结果异质性较高，经敏感性分析和meta 回归分析后差异仍有统计学意义（P＜0.05）。

本研究也有一定的局限性，纳入的研究样本量小、随机序列产生和治疗周期不统一、研究未使用盲法等方法学缺失，另外有年龄、伴随疾病、随访时间等混合因素的存在，可能会在评价过程中存在偏倚。因此本研究需要更大样本量、更高质量的随机对照研究来证实，为临床联合应用此药提供更高的证据。