缘于特发性高颅压头痛的临床特点及其相关因素分析*

苏 慧 张兴文 田成林 曹向宇 王 君 于生元

（解放军总医院第一医学中心神经内科，北京 100853）

特发性高颅压是指无明确原因所致的颅内压持续升高[1]。据统计，特发性高颅压在普通人群中发病率为0.5～2/10 0000[2]。多数隐匿起病，但进展迅速，头痛程度往往较重，多数伴随恶心、呕吐、视力下降及搏动性耳鸣等，致残性较高。尽管积极治疗，仍有约42.9%的缘于特发性高颅压头痛会长期伴随，演变为慢性头痛[3]。部分病人可能会长期服用镇痛药物，逐渐成为药物过量性头痛[4]，严重影响病人的生活质量。

近几年，随着医学影像技术的飞速发展，与特发性高颅压其他发病机制（如脑脊液分泌增多及重吸收受阻等）相比，脑静脉窦狭窄再次成为特发性高颅压的研究及治疗焦点。脑静脉窦狭窄在普通人群中的出现率6.8%，在特发性高颅压病人中的出现率可达93%[5]。但是，研究发现缘于特发性高颅压头痛机制相对复杂，单纯降低颅内压，并不能使得头痛完全缓解；高的颅内压反而与头痛的良好结局相关[3]。那么，中国人群缘于特发性高颅压头痛具有什么样的特点？本中心曾对31 例特发性高颅压病人头痛回顾分析[6]，发现中国人群缘于特发性高颅压的头痛表型以偏头痛为主，这与国外研究结果类似[3,4]。本研究在此研究的基础上，对148 例特发性高颅压病人的病例资料进行总结分析的同时，首次对中国人群此类头痛的相关因素进行初步探讨。

方 法

1.一般资料

本研究通过解放军总医院第一医学中心伦理委员会审核（伦理批号S2019-115-01），选取从2004年7 月至2023 年2 月就诊于解放军总医院第一医学中心的特发性高颅压病人181 例。

纳入标准：①符合2013 年特发性高颅压的诊断标准[7]：头痛、视神经乳头水肿等高颅压症状或体征；无局灶性神经系统缺损体征（除外展神经受累外）；头部影像学检查除外脑占位、脑积水、结构异常或脑膜强化等，并除外脑静脉窦血栓形成；腰椎穿刺脑脊液压力≥250 mm H2O；②符合国际头痛分类3 版 (International Classification of Headache Disorders-3, ICHD-3) 中缘于特发性高颅压头痛诊断标准（见表1）；③脑血管造影检查证实存在脑静脉窦狭窄。

表1 缘于缺血性特发性高颅压头痛ICHD-3 诊断标准[8]Table 1 The diagnostic criteria of headache attributed to idiopathic intracranial hypertension in ICHD-3

排除标准：①病历资料记录不完整者：如未记录头痛部位、性质、视觉模拟评分及持续时间者；②未记录静脉窦支架植入术前及术后窦内压而影响本研究分析者。

2.研究方法

记录病人一般资料，主要包括性别、年龄、体重指数(body mass index, BMI)；头痛具体位置、性质（搏动性或非搏动性）、是否持续存在、严重程度（轻度、中度或重度）、记录视觉模拟评分法(visual analogue scale, VAS) 评分、头痛表型（偏头痛、紧张型头痛、两种表型及其他类型）、伴有其他的症状（恶心呕吐、畏光畏声）、是否有视力下降/视神经乳头水肿、是否有搏动性耳鸣、脑脊液压力、责任侧静脉窦狭窄远端压力及狭窄两端窦内压力差、脑脊液蛋白等。并根据IIH 有无合并头痛，将所有病人进行分组：无头痛组72 例、有头痛组76 例。

本研究将头痛表型分类总结如下：偏头痛表型、可能的/很可能的偏头痛表型，归属于偏头痛表型；紧张型头痛表型、可能的/很可能的紧张型头痛，归属于紧张型头痛表型；两种表型：集偏头痛表型及紧张型头痛表型为一体者；其他（如短暂单侧神经痛样头痛发作表型等）及不能归类的类型，归属于其他表型。

3.统计学分析

采用V 25.0 (IBM Corporation, Armonk, NY, USA)SPSS 软件对数据进行分析。年龄、BMI 为正态分布，应用t检验；病程、窦内压力差等呈非正态分布，应用秩和检验。定性资料用卡方检验或Fisher精确检验比较。并应用二元logistic 回归进一步分析。计算双尾P值，P< 0.05 为差异具有统计学意义。

结 果

181 例特发性高颅压病人，不符合研究标准者33例。最终，本研究纳入148例特发性高颅压病人（93例回顾性病例，55 例为前瞻性病例）。男性25 例(16.9%)，女性123 例(83.1%)。其中头痛病人72人(48.6%)，无头痛病人76 人(51.4%)。平均年龄(36.4±10.0) 岁。两组间年龄、是否合并搏动性耳鸣存在显著统计学差异(P< 0.05)，组间性别、BMI、病程、合并视力下降/视神经乳头水肿、脑脊液压力、责任静脉窦侧别、静脉窦狭窄类型、狭窄远端压力、狭窄两端窦内压力差，均无明显统计学差异（P> 0.05，见表2）。进一步二元logistic 回归分析，发现年龄（P= 0.093,OR= 2.079, 95%可信区间：0.885-4.882）与特发性高颅压头痛无关。合并搏动性耳鸣与特发性高颅压头痛相关 (P= 0.044,OR=0.459, 95%可信区间：0.215-0.980）。

表2 特发性高颅压病人头痛组与无头痛组对比情况Table 2 Comparison of clinical and radiological features of the headache and non-headache groups in IIH patients

头痛特征分析：72 例头痛病人，8 例头痛情况不详（无头痛部位、无VAS评分、无头痛性质等描述）者除外。最终对64 例头痛病人进行分析：VAS 评分 (6.2±2.0) 分。轻度5 例(7.8%)，中度32 例(50%)，重度27 例(42.2%)。头痛性质：搏动性10 例(15.6%)，非搏动性50 例(78.1%)，性质不详4 例(6.3%)。头痛部位：累及头部1～2 个部位（额部、颞部、顶部、枕部）者29 例(45.3%)，偏侧9 例(14.1%)，全头部26 例(40.6%)。头痛在病程中持续存在29例(45.3%)，间断出现35 例(54.7%)。27 例(42.2%)伴有恶心，18 例(28.1%)伴呕吐，畏光畏声者2 例(3.1%)。头痛表型：偏头痛 29 例(45.3%)，紧张型头痛25 例(39.1%)，两种表型者5 例(7.8%)，其他类型：神经样头痛表型及不能归类5 例(7.8%)，见图1。

图1 64 例缘于特发性高颅压头痛的表型Fig.1 The headache phenotypes of 64 IIH patients

讨 论

本研究中缘于特发性高颅压头痛的发生率为48.6%，明显低于Markey 等[2,9,10]研究(86%)，这可能与多数病例为回顾性研究，不除外与回忆偏倚相关。本研究中虽然头痛组病人平均年龄低于无头痛组，但并无统计学差异。亦未发现性别、BMI 与特发性高颅压头痛相关。另外，Sina 等[11]发现偏头痛病史者容易出现高颅压。在本研究中有明确原发性头痛病史者3 例：1 例月经相关偏头痛病人，高颅压时无头痛症状；2 例紧张性头痛病人，高颅压时有头痛症状。

与既往研究相似[4]，本研究中仅40.6%的病人为全头部疼痛、15.6%为搏动性、45.3%的病人头痛持续存在。头痛归属表型分析显示：72 例头痛病人中45.3%的为偏头痛表型，与李天骄等[6]2020 年的统计结果类似。2015 年，Ljubisavljevic 等[12]研究显示特发性高颅压头痛病人的病程可长达1～1.5年。在本研究中，有16 例(22.2%)头痛病人病程超过了1.5 年，提示特发性高颅压头痛可隐匿起病、缓慢进展。由此可以看出，特发性高颅压头痛位置、性质以及持续时间并没有什么特异性。

那么，颅内压越高，是否越容易出现头痛？本研究中头痛组与无头痛组之间的脑脊液压力和静脉窦狭窄远端压力无差异，提示脑脊液压力、静脉窦窦内压力与特发性高颅压头痛无关，结果与Yri 和De Simone 等[13,14]研究类似。静脉窦狭窄程度是否与此类头痛相关？本研究利用狭窄两端窦内压力差来间接评估静脉窦狭窄程度，发现头痛病人窦内压力差与无头痛病人也无明显差异。但是，本研究结果提示：特发性高颅压合并搏动性耳鸣者可能不容易出现头痛。按照有无搏动性耳鸣进一步分组并统计分析，发现合并搏动性耳鸣组，无论静脉窦狭窄远端压力还是静脉窦狭窄两端压力差，均低于无搏动性耳鸣组(P= 0.001,P= 0.018)。2017 年Friedman等[4]仅在一项研究中描述6 例无头痛的IIH 病人，病程中一直无搏动性耳鸣和视力下降，但并未进一步分析。那么，这是否提示窦内压低以及狭窄两端压力差小，即颅内压低及狭窄程度较轻者，不易出现头痛？

2011 年Ahmed 等[15]提出脑静脉窦狭窄可分为内生型和外压型。我们中心2021 年在国内首次提出除上述两种类型外，还有混合型：即内生型及外压型的合体[16]。其类型不同，所致颅内压增高的具体机制也可能存在差异：内生型则可能是瓣膜样结构、肥大的蛛网膜颗粒等导致脑静脉窦狭窄，脑静脉回流障碍，随后出现高颅压。外压型可能是颅内压首先缓慢升高，导致局部静脉窦受压、狭窄，脑静脉回流障碍，进一步加剧高颅压的进程。混合型即外压因素和内生因素同时存在。但是，我们并未发现头痛与脑静脉窦狭窄类型相关。Wang 等[17]对69 例脑静脉窦血栓形成病人进行分析，发现发病初期头痛者占75%，血清淋巴细胞比例、血清尿素氮、脑脊液蛋白及脑脊液乳酸脱氢酶含量与脑静脉窦血栓形成所致头痛相关。本研究未发现特发性高颅压头痛组与无头痛组之间脑脊液蛋白有差异。

缘于特发性高颅压头痛具体机制仍不清楚，它是独立的存在？是原发性头痛与颅内压升高的合体？还是颅内压升高激发了处于隐蔽状态（亚临床）的原发性头痛？目前不详。缘于特发性高颅压的头痛应该具有更复杂的机制，且存在个体差异。我们推测病人头痛可能与以下因素相关：①机体痛阈或痛敏传导途径差异；②颅内压一旦升高，就会启动脑血流自动调节机制，但由于脑动脉静脉系统的解剖结构（如皮层小静脉、小动脉等）及颅内淋巴系统的个体差异[18]，代偿程度也有所不同。

在临床鉴别方面，缘于特发性高颅压的头痛与一些慢性原发性头痛容易混淆。有研究发现，多数特发性高颅压头痛病人在咳嗽、弯腰等瓦尔萨尔瓦动作(Valsalva)时，由于血流动力学改变，可以使得颅内压短暂升高，从而导致头痛出现或加剧[13]，但这种与Valsalva 动作相关的头痛，在原发性头痛病人中也可以出现。2010 年，Bono 等[19]在对98例药物难治性偏头痛病人研究中发现脑静脉窦狭窄者高达92%，显著高于普通人群。48 例(48.9%)为双侧横窦狭窄，合并颅内压升高者44 例。De Simone 等[20]观察，部分原发性头痛合并脑静脉窦狭窄的病人有进展为特发性高颅压的可能。从治疗角度分析，托吡酯等是我们经常用来治疗偏头痛及药物过量性头痛的常用药物，它在降低皮层扩散抑制的同时，也可以抑制脑脊液分泌（发挥碳酸肝酶抑制剂的作用）[21]，使头痛缓解。所以，对于那些病程较长、药物难治的“原发性头痛”病人，在没有完善颅脑MRV 及未知脑脊液压力的情况下，诊断“慢性原发性头痛”仍需谨慎。

综上所述，头痛作为特发性高颅压的一个重要症状，发生率并不高。目前发病机制仍不详，头痛表型多样，但异质性差，很难与慢性原发性头痛相鉴别。性别、年龄、体重指数、窦内压、静脉窦狭窄类型等与头痛无明显相关性。我们推测合并搏动性耳鸣者可能不容易出现头痛。

研究不足之处为回顾性病例占据多数，回忆偏倚可能会对目前结果产生影响。它是否会随着前瞻性研究的进行而发生变化？头痛是否与特发性高颅压病人预后相关？我们会继续观察及研究。目前，脑静脉窦支架植入术已逐渐成为特发性高颅压的主要且有效的治疗方式。因此，临床中若遇到药物难治性慢性原发性头痛病人，应警惕其是否存在脑静脉回流障碍、高颅压现象。尽早明确诊治，以减轻病人的精神及经济负担。

利益冲突声明：作者声明本文无利益冲突。