胎儿生长受限围产期不良结局预测模型的构建*

黄夏霓,曾雅畅**,许庆芸,韦 琳,吴 敏,何桂宁,李海秀,韦 婷,苏 莉

(1.广西医科大学第一附属医院,南宁 530000;2.南宁市妇幼保健院,南宁 530000;3.广西医科大学研究生院,南宁 530000;4.南宁市第一人民医院,南宁 530000)

胎儿生长受限(fetal growth restriction,FGR)指经超声估测的胎儿体重(estimated fetal weight,EFW)或腹围(abdominal circumference,AC)低于同孕龄第10百分位数以下,是胎儿生长未达到其应有的遗传潜能,是母体、胎儿、胎盘等多种因素病理状态下的最终表现。FGR显著增加围产儿患病和死亡的风险,是导致围产儿死亡的第二大原因[1-3]。我国FGR发病率约为8.77%,早产儿FGR发生率高于足月儿(16.43% vs 7.87%)[4]。对于FGR,临床处理参照的诊断标准是基于群体体重统计分析得出,并非由围产儿结局得来。事实上大多数临床诊断“FGR”的新生儿不会出现严重的并发症,甚至围产结局良好。鉴于FGR作为研究和临床结局的突出地位及其仅依据体重或腹围等单一指标预测围产期发病率的不良表现,亟需产前综合评估来改善FGR围产期不良结局的预测能力。目前国内外研究报道了关于FGR的预测模型,但仍未有一种方法可成熟地应用于临床诊疗实践,且目前国内相关不良结局地预测模型及模型的可视化未见有研究。本研究旨在探讨FGR发生围产期不良结局的相关危险因素并建立列线图预测模型,为FGR围产期病情评估提供客观量化及方便使用的参考工具,以期早期干预、适时终止妊娠,改善FGR围产儿结局。

1 资料与方法

1.1 研究对象 回顾分析2017年1月至2022年11月在广西医科大学第一附属医院符合纳排标准的269例FGR孕产妇的临床资料,根据是否出现围产期不良结局将患者分为不良结局组(80例,占29.7%)和非不良结局组(189例,占70.3%)。纳入标准:单胎妊娠;超声估测的胎儿体重(EFW)或腹围(AC)低于对应孕周的第10百分位数以下的胎儿并活产分娩后证实。排除标准:双胎或多胎妊娠;胎儿有先天性致死性结构异常或确诊非整倍体染色体异常;病例资料不完整者;无法观测围产结局者(孕中期因高危因素引产者,新生儿放弃抢救、自行抱走者等)。本研究经医院伦理委员会审批通过。

1.2 研究方法

1.2.1 观察指标 孕产妇年龄、身高、文化程度、吸烟史、孕前BMI、慢性高血压、妊娠期高血压疾病病史、孕前糖尿病及妊娠期糖尿病病史、既往FGR分娩史、受孕方式、诊断FGR孕周、分娩孕周、妊娠期合并症及并发症(妊娠期高血压疾病、妊娠期糖尿病、妊娠期肝内胆汁淤积症、自身免疫系统疾病等);入院相关实验室常规检查及生化结果(血红蛋白、尿蛋白、白蛋白、总胆汁酸等);无应激试验(none-stress testNST):于终止妊娠前行最后一次NST即为本研究结果,结果判读参照第九版《妇产科学》的判读标准;超声检查:第一次6～13+6周胎儿超声核准孕周,孕20周以后间隔时间2周或以上的至少两次测量胎儿生长径线及多普勒血流数据。

相关定义:腹围Z-评分:(实际测量腹围-相应胎龄腹围平均值)/相应胎龄腹围的标准差。体重Z-评分:(实际估测体重-相应胎龄体重平均值)/相应胎龄体重的标准差。胎儿体重增长速度:经孕20周以上的胎儿B超检测,B超间隔时间至少为两周或以上,估测胎儿体重之差/间隔孕周(g/w)。

1.2.2 研究结局指标 根据既往研究及我国新生儿窒息诊断及分度标准[5-9],本研究设定评分标准见表1,若有新生儿窒息、脐动脉血气pH≤7.2、脐动脉血气BE≤-14mmol/L、围产期病率(呼吸窘迫综合征、缺血缺氧性脑病、坏死性小肠结肠炎和败血症等)入住新生儿科甚至新生儿重症监护病房(neonate intensive care unit,NICU)其中之一,则判断为围产期任一不良结局,若评分总分≥3分则判定为围产期结局不良,评分<3分则判定为非围产期不良结局。根据是否出现围产期不良结局将所有患者分为不良结局组和非不良结局组。

表1 围产儿结局评分表

2 结 果

2.1 研究人群基线特征及不良结局统计 孕产妇的基线特征资料见表2,围产儿不良结局统计见表3。

表2 研究人群基线特征

表3 主要围产期不良结局统计

2.2 预测模型的构建

2.2.1 单因素logistic回归分析 慢性高血压或妊娠期高血压疾病病史、入院收缩压、入院舒张压、诊断FGR孕周、胎位、分娩方式、妊娠期高血压疾病、子痫前期或慢性高血压并发子痫前期、脐带异常、肾功能损害、其他妊娠期合并症或并发症、NST、尿蛋白、纤维蛋白原、尿酸、白蛋白、腹围Z-评分、腹围相应百分位数、估计胎儿体重Z-评分、估计胎儿体重相应百分位数、胎儿体重增长速度<100g/w、脐动脉多普勒血流收缩期最大血流速度/舒张末期最大血流速度(UA S/D)>95th、脐动脉多普勒血流阻力指数(UA RI)>95th、舒张末期血流信号缺失(AEDV)这24个变量差异有统计学意义(P<0.05),见表4。

表4 单因素logistic回归分析频数,中位数)

2.2.2 LASSO回归筛选变量 单因素分析后,使用LASSO回归的正则化方法进行变量选择(图1A);采用10折交叉验证法计算最优的λ值(图1B),图中的两条虚线分别表示lambda.min和lambda.1se,前者表示AUC值最大时所对应的λ值,后者表示在AUC值最大时的一个标准误范围内的最精简模型的λ值,该模型选择了lambda.1se对应的λ值0.08137118,最终选出了子痫前期或慢性高血压并发子痫前期、诊断FGR孕周、NST、舒张期脐血流缺如及胎儿体重增长速度这五个变量。

图1 LASSO回归筛选变量A:LASSO回归的选择路径图;B:不同惩罚力度下交叉验证指标的变化曲线

2.2.3 多因素logistic回归分析 将单因素分析结合LASSO回归筛选出的变量纳入进行多因素logistic回归,共发现5个与围产期不良结局相关的独立危险因素(P<0.05),诊断FGR孕周(P=0.007)、子痫前期或慢高并发子痫前期(P<0.001)、NST(P=0.001)、舒张期脐血流缺如(P<0.001)、胎儿体重增长速度(P<0.001),见表5。

表5 多因素logistic回归分析

2.2.4 预测模型的呈现方式 列线图模型的构建:以多因素logistic分析结果得出的预测因子构建发生围产期不良结局风险的回归方程:Logit(P)=2.67-0.02×诊断FGR孕周(d)+1.41×是否子痫前期或慢高并发子痫前期(否:0,是:1)+1.30×NST(正常:0,异常或不典型:1)+3.11×是否舒张期脐血流缺如(否:0,是:1)+1.45×胎儿体重增长速度(≥100g/w=0,<100g/w=1)。将模型可视化,绘制Nomogram列线图,结果见图2。

图2 Nomogram列线图模型注:慢高并发子痫前期:慢性高血压并发子痫前期;体重增长速度:胎儿体重增长速度;诊断孕周:诊断FGR孕周;上述指标后的0代表无/否;1代表有/是

2.2.5 列线图模型的临床应用 通过Points刻度线显示的得分形式将每个预测因子进行赋分,将各个预测因子得分值相加即可得出总分,根据总分值可得出对应的风险值。如1例单胎妊娠诊断为FGR的孕妇,诊断孕周为30周即为210d,孕期反复NST异常,患有重度子痫前期,B超提示脐血流正常,监测胎儿生长经线提示估计胎儿体重增长速度<100g/周,该孕妇各项得分为43、42、45、0、45,总分为175,通过列线图模型可知该FGR孕妇发生围产期不良结局风险超过0.8。

2.2.6 预测模型的评价 采用ROC曲线下面积(area under the cure,AUC)评估模型区分度,AUC=0.885(95%CI为0.839～0.931),提示模型具有较好的区分度(图3A);预测模型的校准能力,经H-L检验后,显示该预测模型P=0.906,计算的Brier得分为0.115,校准曲线见图3B,表明模型具有良好的拟合度;列线图的临床决策曲线(decision curve analysis,DCA),见图3C,围产期不良结局发生率为30%～100%时,列线图模型的临床价值优于单个变量,具有较好的临床实用价值。

2.2.7 预测模型的内部验证 经1000次Bootstrap自助重抽样后,校正后预测模型的C指数为0.877,表明在Bootstrap样本中该模型仍具有良好的区分度和预测能力;重抽样后的校准曲线Brier得分为0.122,提示在Bootstrap样本中该模型校准度仍较好,表明预测值与实际值的拟合度仍较良好。

3 讨 论

FGR是妊娠期常见并发症之一,FGR增加了胎死宫内、新生儿发病率和新生儿死亡的风险[10]。研究显示,FGR患者的围产期发病率显著升高,包括新生儿低血糖、新生儿窒息、缺血缺氧性脑病、消化道出血、肺出血、呼吸暂停和弥散性血管内凝血等,住院时间延长,住院费用显著增加[11]。

本研究中围产期不良结局发病率与相关文献报道接近。本研究发现,诊断FGR孕周越小、合并子痫前期或慢性高血压并发子痫前期、异常或不典型NST、舒张期脐血流缺如、胎儿体重增长速度<100g/周是FGR围产期不良结局的独立危险因素。

Gordijn等[12]通过德尔菲法(Delphi)研究达成专家共识,在排除胎儿本身的遗传异常因素后,FGR分为早发型FGR(妊娠<32周)和晚发型FGR(妊娠≥32周)。一项回顾性队列研究报道[13],早发型FGR与高血压疾病和胎盘血管功能不全的相关性更高,导致更高的不良围产期发生率。本研究也显示,诊断FGR的孕周越小是FGR围产期不良结局的独立危险因素(OR=1.02,P<0.05),由于FGR发病时间越早,使胎儿处于不良宫内环境和慢性缺氧状态时间越长,影响越大,导致围产儿不良结局比例增高。

研究报道,子痫前期合并FGR孕妇更容易发生母胎不良结局,是新生儿严重不良结局的独立危险因素[14-16]。本研究中,合并子痫前期(包括轻度和重度)或慢性高血压并发子痫前期是FGR围产期不良结局的独立危险因素(OR=4.11,P<0.05),与相关文献报道基本相符。有研究显示[17],约70%的早发型FGR孕妇将发展为妊娠期高血压疾病,以子痫前期为主。因此,对无症状早发型FGR的孕妇应密切监测血压、尿蛋白和肝肾功能,以期尽早识别潜在的诱发FGR的病因[18-19]。

反应型胎心监护图实际上可排除胎儿低氧血症。胎心率短期变异(short term variation,STV)在胎儿生长受限伴随严重低氧血症或缺氧的情况下,胎儿交感神经和副交感神经活动的改变导致胎儿心率变异减少,从而降低了短期变异[18]。一项Cochrane系统综述报道分娩前24h内STV≤3ms与新生儿酸血症和死亡密切相关[20]。

超声多普勒血流指标包括:UA、MCA、脑胎盘比(cerebroplacental ratio,CPR)等是常用的胎儿宫内安危的评估指标。UA血流评估是首选,产前常规监测可使围产儿死亡率下降29%[21],常用的指标有S/D比值、RI、PI、AEDV和REDV。当出现脐血流异常,即S/D、PI、RI血流比值>同孕龄第95百分位,往往预示着胎儿宫内缺氧[2],出现AEDV和REDV则预示着胎盘功能损伤进入终末期,可发生于约40%的酸中毒FGR胎儿,是FGR早产儿不良围产结局高风险的独立预测指标[22]。MCA血流及CPR也是预测FGR围产不良结局的相关指标,但与UA血流相比,对围生儿发病率预测准确性低[23]。

我国专家共识认为,应至少间隔2～3周测量胎儿AC和EFW动态估计胎儿生长速度[3]。Stampalija等[7]研究纳入856例经超声诊断晚发型FGR的胎儿,发现无论脑血流再分布的迹象如何,胎儿生长速度<100g/周发生围产儿不良结局更为常见,故认为在晚期FGR中胎儿生长速度降低与围产期不良结局风险增加相关,甚至一些胎儿表现出负生长速度,表明自身在分解代谢。

综上所述,FGR围产期不良结局的发生主要受诊断FGR孕周、子痫前期、胎心监护、胎儿生长速度、超声多普勒血流等因素的影响,本研究建立的列线图模型对FGR围产期不良结局的预测具有较高的预测效能与临床实用性。但本研究亦存在一定局限性,因样本量小、数据有限,所构建的列线图模型仅经过内部验证,需进一步开展大样本的多中心前瞻性研究,筛选出更多适宜的预测因子,提高预测模型的准确度。