早期应用替罗非班联合尿激酶静脉溶栓治疗急性缺血性脑卒中的临床疗效及安全性研究

黄安凤，李楠楠

（1.东营市东营区人民医院药剂科；2.东营市东营区人民医院心脑血管内科，山东 东营 257000）

急性缺血性脑卒中（acute ischemic stroke，AIS）是一种因脑血管闭塞，进而引发脑组织细胞发生缺血性坏死的疾病。据研究显示，AIS发病率占脑卒中整体发病率的80%以上，是导致中老年人群致残、致死的重要原因之一[1]。AIS发病急且疾病发展迅速，早期主要以溶栓治疗为主，而静脉溶栓是目前临床公认的可快速畅通脑血管的治疗方法，能及时有效地恢复部分脑细胞供血。其中尿激酶静脉溶栓是目前常用的早期溶栓治疗方法，能直接作用于内源性纤维蛋白溶解系统，快速溶解血栓，及时挽救缺血半暗带组织。但有学者对此项治疗进行深入研究后提出，部分患者经尿激酶静脉溶栓治疗后肢体功能状态出现短暂性好转，但在治疗24 h后患者会出现机体乏力、肢体活动受限等症状加重[2]。而替罗非班是一种对糖蛋白具有高度特异性的小分子抑制剂，对血栓的形成及血小板聚集有明显的抑制效果[3]。对此，推测替罗非班与尿激酶静脉溶栓对AIS的治疗有一定促进影响。但综合过往文献可知，临床上对于尿激酶与早期替罗非班治疗的相关研究过少，其联合治疗的安全性及有效性并未得到有效证实。故本文分析早期应用替罗非班联合尿激酶静脉溶栓治疗AIS患者的临床疗效及其治疗安全性。

1 资料与方法

1.1 一般资料回顾性分析东营市东营区人民医院自2019年3月至2022年7月接诊的83例急性缺血性脑卒中患者。根据治疗方法分为试验组（行早期替罗非班联合尿激酶静脉溶栓治疗，n=44）、对照组（行单纯尿激酶静脉溶栓治疗，n=39）。试验组与对照组年龄、性别、血糖、基础疾病、发病时间等一般资料对比，差异无统计学意义（均P＞0.05），见表1。本研究经东营市东营区人民医院医学伦理委员会审批通过。纳入标准：①经临床诊断及影像学检测确诊为急性缺血性脑卒中[4]；②患者年龄均超过18周岁；③发病至入院治疗时间不超过4.5 h；④无尿激酶禁忌证患者；⑤无严重肝肾功能损伤患者。排除标准：①近6个月内有多巴胺类药物治疗史患者；②合并重症进展性疾病患者；③伴有严重精神类疾病患者；④合并严重感染类疾病患者；⑤合并严重颅脑损伤患者；⑥近6个月来有大型颅脑手术治疗史患者；⑦合并恶性肿瘤疾病患者。

表1 两组患者一般资料对比 [（±s)）/例(%)]

表1 两组患者一般资料对比 [（±s)）/例(%)]

性别组别例数年龄（岁）血糖（mmol/L）高血压（例）糖尿病（例）发病时间（h）男性女性试验组4460.74±3.5728（63.64）16（36.36）8.66±1.0323（52.27）21（47.74）3.27±0.42对照组3960.13±3.8123（58.97）16（41.03）8.37±1.3417（43.59）14（35.90）3.46±0.51 χ2/t值0.753 0.1901.1120.6241.1861.860 P值0.454 0.6630.2690.4290.2760.067

1.2 治疗方法对照组：行单纯尿激酶静脉溶栓治疗，将100 mL的生理盐水与100万IU尿激酶注射剂（北京托毕西药业有限公司，国药准字H20046252，规格：25万IU）进行混合后，将混合液经静脉滴注进入患者体内，并在30 min内完成治疗。滴注结束后24 h嘱患者服用抗血小板凝集药物：如硫酸氢氯吡格雷（上虞京新药业有限公司，国药准字H20113232，规格：75 mg），首次服用300 mg，随后75 mg/次，75mg/d。又如阿司匹林肠溶片（恒诚制药集团淮南有限公司，国药准字H34022418，规格：100 mg）首次服用300 mg，随后100 mg/次，200 mg/d。持续治疗7 d后进行各项目指标的评估。

试验组：在对照组的基础上进行早期替罗非班治疗：于治疗前30 min以0.4 μg/（kg·min）的速度进行静脉滴注替罗非班注射剂（山东新时代药业有限公司，国药准字H20090227，规格：5 mg），治疗30 min后将滴速调整为0.1 μg/（kg·min）。持续治疗7 d后进行各项目指标的评估。

1.3 观察指标①比较两组治疗效果：根据急性缺血性脑卒中治疗相关指标[5]对两组疗效进行评估。显效：步态不稳、大小便失禁等症状明显减轻，脑动脉再通，患者语言功能大幅度改善，逐渐趋近于正常状态；有效：步态不稳、大小便失禁等症状好转，脑动脉再通，患者语言功能改善；无效：步态不稳、大小便失禁等症状无好转甚至加重，脑动脉持续性堵塞，患者语言功能无明显改善。治疗总有效率=[（总例数-治疗无效例数）/总例数]×100%。②比较两组治疗前后日常生活能力评定量表（Barthel）指数：分别在患者治疗前与治疗7 d后采用Barthel[6]对患者日常生活活动功能状态进行测评，主要评估患者进食、行走、如厕、控制大小便、转移、穿衣、洗澡、洗漱、上下楼梯方面，该表是一类独立行为评估量表，具有良好的信效度。在检测过程中需对所有患者保持同一尺度，以确保检测的有效性。其分数在0～100分之间，最终得分越高则表示患者日常生活能力越高。③比较两组治疗前后神经功能评分：分别在患者治疗前与治疗7 d后采用美国国立卫生研究院卒中量表（NIHSS）[7]对患者神经功能进行全面评估，包括混浊意识状态、眼球运动、面瘫情况、运动功能障碍等方面。在检测过程中需对所有患者保持同一尺度，以确保检测的有效性。分数越高意味着患者神经功能损伤越严重，表示患者预后越差，其死亡的风险越高。④比较两组不良事件发生情况：记录两组患者出现牙龈出血、脑血管出血、自发性非创伤性脑出血、其他系统性脑出血、血小板计数降低事件等不良事件发生的概率，进而分析两组治疗方法的安全性。

1.4 统计学分析将采用SPSS 18.0统计学软件对本研究数据进行分析，计数资料用[例(%)]表示，行χ2检验，等级资料采用秩和检验；计量资料用（±s)）表示，行t检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者治疗效果比较试验组患者治疗总有效率（88.63%）显著高于对照组（69.23%），差异有统计学意义（P＜0.05），见表2。

表2 两组患者治疗效果比较[例(%)]

2.2 两组患者治疗前后Barthel指数比较经治疗后两组患者Barthel指数均升高，其中试验组升高更明显，差异均有统计学意义（均P＜0.05），见表3。

表3 两组患者治疗前后Barthel指数比较（分，±s)）

表3 两组患者治疗前后Barthel指数比较（分，±s)）

注：同组治疗前后比较，aP＜0.05。Barthel指数：日常生活能力评定量表。

组别指数治疗前治疗后试验组4442.74±10.1376.93±13.71a对照组3943.61±9.5263.28±11.54a t值0.4024.872 P值0.689＜0.001

2.3 两组患者治疗前后NIHSS评分比较经治疗后两组患者NIHSS评分降低，其中试验组降低更明显，差异均有统计学意义（均P＜0.05），见表4。

表4 两组患者治疗前后NIHSS评分比较（分，±s)）

表4 两组患者治疗前后NIHSS评分比较（分，±s)）

注：同组治疗前后比较，aP＜0.05。NIHSS：美国国立卫生研究院卒中量表。

组别例数治疗前治疗后试验组4416.73±4.98 9.41±2.76a对照组3917.01±4.7211.67±3.15a t值0.262 3.484 P值0.7940.001

2.4 两组患者不良事件发生情况比较试验组与对照组出现牙龈出血、脑血管出血、自发性非创伤性脑出血、其他系统性脑出血、血小板计数降低的总发生率比较，差异无统计学意义（P＞0.05），见表5。

表5 两组患者不良事件发生情况比较[例(%)]

3 讨论

近些年来，因AIS特定的治疗时间窗较短，以至于AIS患者发病后需快速进行溶栓治疗，及时恢复患者脑组织供血，以保障患者的生命安全。而尿激酶是当下价格实惠且溶栓效果明显的治疗药物，对我国AIS患者的治疗存在重要意义。

研究显示，经单纯尿激酶溶栓治疗后20%的AIS患者会发生再次卒中，严重影响AIS患者的预后及生命安全[8]。深入分析可知，尿激酶特异性不高，其作用时间短，极大程度上降低了其实用价值。溶栓处理尿激酶对纤溶活性的刺激作用减弱，反向刺激了机体内凝血酶原的活性，诱导血栓的再次形成。由此可知，溶栓处理后及时抑制血栓形成对AIS患者疾病的控制极为重要。本文经研究分析发现试验组患者治疗总有效率显著高于对照组。替罗非班通过阻断糖蛋白与纤维蛋白间的连接，进而抑制血小板间的交联，达到抗血栓的作用，可有效减少尿激酶静脉溶栓治疗后新血栓的形成，提高治疗效果。而本文对AIS患者的功能障碍进一步分析发现，经治疗后两组患者的Barthel指数升高，其中试验组升高更明显；经治疗后两组患者的NIHSS评分降低，其中试验组降低更明显。有效说明在尿激酶静脉溶栓治疗的基础上再进行早期替罗非班治疗，可缓解AIS患者神经进一步损伤，保障其日常生活活动能力。对结果进行剖析可知，在阿司匹林等抗凝药物的配合下，进行不同时间段阶段及不同滴速的替罗非班静脉滴注治疗，进一步提高替罗非班抑制二磷酸腺苷活性，减少对血小板的刺激，进而将抗血小板黏附、活化的作用提高至80%以上，有效保障了脑组织、神经细胞的再灌注，缓解了AIS患者言语功能及肢体功能障碍程度。同时，替罗非班还能有效促进内皮细胞的生长，加快机体组织的修复。另外，为证实联合治疗的安全性，本次研究发现，试验组与对照组出现牙龈出血、脑血管出血、自发性非创伤性脑出血、其他系统性脑出血、血小板计数降低的总发生率比较，差异无统计学意义，说明在尿激酶治疗的基础上进行替罗非班治疗，不会增加不良反应，具有较好的安全性。此外，药物治疗的剂量对溶栓治疗效果及预后发展有重要影响，而本次研究未对尿激酶、替罗非班不同剂量的疗效进行深入分析，这是研究的局限性。

综上所述，早期应用替罗非班联合尿激酶静脉溶栓治疗对急性缺血性脑卒中患者有明显的治疗效果，且具有一定的安全性。