CEA、CYFRA21-1、SCC和NSE在肺癌诊断、分型、分期和治疗中的综合应用*

余立峰,魏修奇,王 晖

1.湖北民族大学科技学院,湖北恩施 445000;2华中科技大学同济医学院附属协和医院肿瘤中心检验科,湖北武汉 430020:3 华中科技大学同济医学院附属协和医院检验科,湖北武汉 430022

肺癌是严重危害人类健康的恶性肿瘤,其发病率近年来呈上升趋势[1]。由于肺癌的早期症状不明显,大部分患者发现时已经到了中晚期,后续治疗的疗效和预后往往较差,病死率高。早期诊断和准确的病理分型对于提高肺癌患者的生存率具有重要意义[2]。肿瘤标志物是一类特征性存在于恶性肿瘤细胞,由恶性肿瘤细胞异常生成,或因宿主对肿瘤的反应而产生的物质[3]。肿瘤标志物可以反映肿瘤的发生、发展,并能监测肿瘤治疗的疗效[4]。单项的肿瘤标志物在肿瘤诊断中灵敏度和特异度通常较低,因此在临床上常联合多项肿瘤标志物来进行诊断。神经元特异性烯醇化酶(NSE)是一种特异度和灵敏度都比较高的小细胞肺癌标志物。治疗有效时NSE浓度逐步下降到正常值,病情反复时则增加。NSE亦可应用于神经母细胞瘤治疗状态的监测[5]。鳞状细胞癌抗原(SCC)主要应用于鳞状细胞癌的动态监测,以辅助判断病情的进展和治疗效果,如子宫颈癌、肺癌、头颈癌等[6]。细胞角蛋白19片段(CYFRA21-1)是一类含有20种以上的角质多肽的细胞角蛋白片段,其纤维溶解度很低,但是在蛋白质水解酶的作用下会有大量的可溶解的细胞角蛋白19片段的碎片进入体内并被排入体液。CYFRA21-1水平随着肿瘤TNM分期的增高而增高[7-9]。CYFRA21-1与肿瘤的发生有很大的相关性,对手术判断与治疗预后效果有一定的参考价值[10]。癌胚抗原(CEA)是从大肠癌和胚胎中分离而来的类似于人类胚胎抗原的酸性糖蛋白。CEA是早期肠癌的一种诊断指标,同时也是一种广泛的肿瘤标记,对鉴别诊断、监测病情、评价疗效等具有一定的参考价值[11-13],经常与其他肿瘤标记物联合应用[14]。本研究回顾性分析了CEA、CYFRA21-1、SCC和NSE在肺癌患者血清中的水平,并进一步分析了这4项肿瘤标志物在肺癌的病理分型、分期和治疗疗效监测中的作用,旨在为肺癌的诊断与治疗提供参考。

1 资料与方法

1.1一般资料 将2020年5月至2022年5月于华中科技大学同济医学院附属协和医院肿瘤中心确诊并入院治疗的132例肺癌患者纳入研究作为肺癌组,男97例,女35例,年龄33～78岁。纳入标准:(1)初诊肺癌患者;(2)无严重肝、肾、心脏功能不健全等其他基础疾病;(3)年龄18岁以上;(4)预计生存期在4个月以上。对照组为同期于华中科技大学同济医学院附属协和医院进行体检的健康者220例。本研究当阳市人民医院伦理委员会批准。

1.2方法

1.2.1肿瘤标志物的检测 CEA、CYFRA21-1及SCC的检测使用美国雅培I-2000系列全自动化学发光仪;NSE采用深圳迈瑞Cl-6000i全自动化学发光仪进行检测。检测过程中使用的试剂均为原厂配套试剂。所有检测均严格按照相关操作规程执行以确保结果的准确性。

1.2.2资料收集及分组 通过实验室信息系统及电子病历系统收集受试者的年龄、性别、诊断、肿瘤标志物检测结果、治疗方案等信息并予以记录。根据收集的资料将肺癌患者按TNM分期、肺癌病理类型及治疗方案的不同进行分组,分析对照组和肺癌组及各肺癌患者亚组间肿瘤标志物水平的差异。

1.3统计学处理 采用SPSS25.0软件进行统计学分析。4项肿瘤标志物水平呈偏态分布,以M(P25～P75)表示;组间肿瘤标志物水平比较采用非参数秩和检验,两组间比较采用Mann-WhitneyU检验,多组样本间比较采用Kruskal-WillsH检验;治疗前后的检测结果比较采用配对秩和检验;P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1肺癌组与对照组CEA、CYFRA21-1、SCC、NSE水平比较 肺癌组CEA、CYFRA21-1、SCC)、NSE的水平均高于对照组(P<0.05),见表1。

表1 CEA、CYFRA21-1、SCC、NSE在肺癌组与对照组中的水平[M(P25～P75),ng/mL]

2.2CEA、CYFRA21-1、SCC、NSE诊断肺癌的效能分析 应用SPSS软件以4项肿瘤标志物为自变量进行Logistic回归,可得出对肺癌的联合预测概率值,用所得的联合预测概率值进行ROC分析可得4项肿瘤标志物联合诊断肺癌的AUC为0.978,当P>0.36时诊断的灵敏度为93.0%,特异度为95.0%。CEA、CYFRA21-1、SCC、NSE单独及联合诊断肺癌的效能见表2、图1。

图1 CEA、CYFRA21-1、SCC、NSE诊断肺癌的ROC曲线

表2 CEA、CYFRA21-1、SCC、NSE诊断肺癌的效能

2.3不同病理分型肺癌患者CEA、CYFRA21-1、SCC、NSE水平比较 CEA在小细胞肺癌中的水平显著高于腺癌和鳞癌(P<0.05);SCC在鳞癌中的水平显著高于腺癌与小细胞肺癌(P<0.05);NSE在小细胞肺癌中的水平显著高于腺癌与鳞癌(P<0.05);CYFRA21-1的水平在三种病理分型的肺癌间比较差异无统计学意义(P>0.05),见表3。

表3 不同病理分型的肺癌患者CEA、CYFRA21-1、SCC、NSE水平比较[M(P25～P75),ng/mL]

2.4CEA、CYFRA21-1、SCC、NSE在肺癌不同TNM分期患者中的水平 CEA水平在肺癌M1期患者中的水平显著高于M0期(P<0.05),在不同T分期和不同N分期患者间差异均无统计学意义(P>0.05)。CYFRA21-1在肺癌T3～T4期患者中的水平显著高于T1～T2期(P<0.05),在不同N分期和不同M分期患者间比较差异无统计学意义(P>0.05);SCC水平在3个分期患者间比较差异均无统计学意义(P>0.05);NSE在3个分期的患者间比较,差异均无统计学意义(P>0.05)。见表4。

表4 CEA、CYFRA21-1、SCC NSE在肺癌不同TNM分期中的水平[M(P25～P75),ng/mL]

2.5CEA、CYFRA21-1、SCC、NSE在肺癌治疗前后的水平

2.5.1CEA水平比较 71例患者经过治疗后CEA的水平有所降低,但差异无统计学意义(P>0.05)。其中单独化疗的有55例,单独放疗的有3例,化疗联合放疗的有4例,化疗联合免疫治疗的有9例,经过这些治疗后CEA水平与治疗前比较差异均无统计学意义(P>0.05)。见表5。

表5 CEA、CYFRA21-1、SCC、NSE在肺癌治疗前后的水平[M(P25～P75)]

2.5.2CYFRA21-1水平比较 59例患者在经过治疗后CYFRA21-1的水平,差异有统计学意义(P<0.05)。其中单独化疗的患者有43例,化疗后CYFRA21-1水平下降,差异有统计学意义(P<0.05)。单独放疗的患者有3例,放疗联合化疗治疗的患者有4例,化疗联合免疫治疗的患者有9例,经过这些治疗后NSE水平有所降低,但差异均均无统计学意义(P>0.05)。见表5。

2.5.3SCC水平比较 61例患者经过专科治疗后SCC的水平有所降低,但差异无统计学意义(P>0.05)。其中单独化疗的有45例,单独放疗的有3例,化疗联合放疗的有4例,化疗联合免疫治疗的有9例,经过这些治疗后,SCC水平与治疗前比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表5。

2.5.4NSE水平比较 55例患者在经过专科治疗后NSE的水平下降,差异有统计学意义(P<0.05)。其中单独化疗的患者有39例,化疗后NSE水平下降,差异有统计学意义(P<0.05)。单独放疗的患者有3例,放疗联合化疗治疗的患者有4例,化疗联合免疫治疗的患者有9例,经过这些治疗后NSE水平均有所降低,但差异无统计学意义(P>0.05)。见表5。

3 讨 论

在本研究中的132例肺癌患者中,男性比例较高,而且绝大多数为中老年人。这表明中老年、男性可能是肺癌的危险因素,这与以往的研究相符[15]。肺癌患者血清CEA、CYFRA21-1、SCC和NSE的水平均高于健康者,说明在肺癌患者中存在着多种肿瘤标志物的升高,但具体应用还应结合实际情况来分析。

在诊断效能分析中,本课题组发现CYFRA21-1诊断肺癌的AUC最大(0.936),其次是CEA(0.874),但SCC的AUC仅有0.622,NSE为0.674。CYFRA21-1诊断肺癌的灵敏度为88.0%,特异度为84.5%;CEA诊断肺癌的灵敏度为71.0%,特异度为91.0%;SCC诊断肺癌的灵敏度为34.0%,特异度为94.0%;NSE诊断肺癌的灵敏度为53.0%,特异度为85.0%。CYFRA21-1诊断肺癌的AUC、灵敏度和特异度均较高,是较理想的肺癌诊断标志物,这与既往的研究相符[16-18];CEA诊断肺癌的AUC较大,但灵敏度一般,然而特异度有91.0%,这表明CEA适合应用于健康人群的筛查;SCC和NSE与CEA的结果类似。

联合4项肿瘤标志物对肺癌进行诊断时,AUC为0.978,灵敏度为93.0%,特异度为95.0%。相较于单项肿瘤标志物,联合4项肿瘤标志物诊断的灵敏度和特异度都得到了较大的提高。将此模型应用于健康人群的肺癌早期筛查,可以准确地检出肺癌,从而对后续的治疗及预后有积极的作用。

NSE与SCC水平在肺癌TNM各分期中的差异并不明显,表明它们在肺癌TNM分期中的辅助价值不大,该结果与以往研究数据高度相似[19]。CYFRA21-1在T3～T4期中的水平高于T1～T2期患者(P<0.05),CEA在M1期中的水平高于M0期((P<0.05),提示这两项指标可应用于辅助肺癌TNM分期,而且CEA对肺癌的转移具有一定的预警作用。

在不同病理分型的肺癌中,CEA、NSE在小细胞肺癌患者中的水平高于鳞癌和腺癌,SCC则在鳞癌患者中水平最高,CYFRA21-1在3种类型肺癌中水平无明显差异。这些结果说明了CEA和NSE可用于小细胞肺癌的辅助诊断,该结果与既往研究相似[20],SCC可用于肺鳞癌的辅助诊断,该结果也与既往研究相似[18]。既往研究报道,CYFRA21-1在肺鳞癌中的水平显著高于腺癌与小细胞肺癌[18,20],这与本研究的结果不同。本研究结果中,CYFRA21-1在肺鳞癌、肺腺癌及小细胞肺癌中的中位水平分别为4.3、3.87、4.70 ng/mL,纳入的例数分别为29,63,18,差异无统计学意义(P>0.05),CYFRA21-1水平在肺鳞癌中和小细胞肺癌中较高,但小细胞肺癌的例数较少(18例),因此可能导致统计分析出现抽样误差。后续研究中将纳入更多病例对此进行完善。

在治疗监测中,本研究结果发现血清NSE和CYFRA21-1的水平在经过各种治疗后均有明显的降低(P<0.05)。在化疗后血清NSE和CYFRA21-1水平有明显降低(P<0.05),这表明NSE和CYFRA21-1可以作为肺癌化疗的疗效监测指标应用于临床[20]。但在放疗、化疗联合放疗、化疗联合免疫治疗时NSE和CYFRA21-1的水平有降低但是差异无统计学意义(P>0.05),本课题组推测这很可能是由于这些疗法的样本数量太小导致,在后续的研究中将扩大研究样本再来分析。

综上所述,本研究表明CEA、CYFRA21-1、SCC、NSE这4项肿瘤标志物在肺癌中均具有各自的应用价值。CEA适合于健康筛查、小细胞肺癌的辅助分型和转移的预警,CYFRA21-1适合于肺癌的早期诊断、辅助肺癌TNM分期和肺癌的化疗疗效监测,SCC适合于健康筛查和肺鳞癌辅助诊断,NSE适合于健康筛查、小细胞肺癌的辅助诊断和肺癌化疗疗效监测。此外,4项肿瘤标志物联合检测可以有效地用于肺癌的早期诊断。在临床应用中,应结合患者的实际情况,在不同时期选用合适的肿瘤标志物,这样才能让肿瘤标志物的作用最大化,本研究的结果可以为临床提供了有效的参考。