中医药防治肠癌临床试验注册现状分析

崔淮星 ，孙璇 ，张乃金 ，曾仙月 ，步怀恩

1.天津中医药大学研究生院，天津 301617； 2.天津中医药大学公共卫生与健康科学学院，天津 301617

肠癌是全球范围内的常见恶性肿瘤之一，以10%发病率居恶性肿瘤第3位，以9.4%病死率居恶性肿瘤第2位[1]。肠癌的发生是一个长期的渐变过程，通常在环境因素（包括不良饮食、肥胖、饮酒及吸烟等）与遗传因素等共同作用下，从良性息肉到异常增生，最后转化成癌[2]。有研究表明，中医药联合西医防治方案对结直肠癌有效率和患者生存率优于单项防治方案[3-6]，但现有的研究大多质量不高，且研究结论具有一定的差异性[7]，因此，需要更多质量较高的、大样本的、多中心及更具有真实性的临床试验研究。为确保临床试验的科学性和真实性，临床试验注册是重中之重[8]。

本研究基于中国临床试验注册中心（ChiCTR）数据库，对中医药防治肠癌临床试验注册情况进行汇总分析，以了解我国中医药防治肠癌临床试验注册的现状及发展趋势。

1 资料与方法

1.1 数据来源与检索策略

登录ChiCTR数据库（http://www.chictr.org.cn/），以“肠癌”为检索词，检索时间范围限定为建库至2022年5月1日。

1.2 数据筛选标准

纳入标准：所有与肠癌防治、预防、预后有关的中医药临床试验，无论采用何种试验设计或是否完成。排除标准：注册信息有误，重复注册或提示已撤销注册的研究。

1.3 数据筛选与资料提取

采用Excel2019录入检索结果，并整理筛除相同的临床试验，根据数据筛选标准进一步筛选，获取临床试验完整注册信息。由2名研究者分别独立查阅并提取注册中医药防治肠癌临床试验数据，再相互进行核对，如遇分歧则咨询研究小组内第3名调查员进行协商解决。提取的内容包括以下几方面：①注册试验的基本信息，包括注册号、研究题目、注册时间；②注册试验的设计信息，包括负责单位、研究中心数量、设计类型、研究疾病、干预措施、样本量、随机方法、盲法实施情况；③研究经费资助来源情况；④其他，包括注册状态、伦理审查。

1.4 数据分析

采用SPSS21.0统计软件进行分析，结果以频数和构成比描述。采用Excel2019绘制图表。

2 结果

2.1 注册时间分布

初检得到877项肠癌注册临床试验，其中中医药防治肠癌临床试验66项（66/877，7.53%）。注册时间趋势见图1。肠癌临床试验及中医药防治肠癌的临床试验注册数量截至2020 年均逐年增加，2021 年略下降，2022年下降明显，考虑与检索时间有关。66项研究中有62项试验（93.94%）提交了伦理报告且通过伦理委员会的审查。66项研究中有61项为预注册实验项目，预注册项目逐年增加。

2.2 研究地区及机构

66项纳入临床试验涉及12个省级行政区，38家机构。其中注册项数排名前3位的为上海（37.88%）、北京（13.64%）、四川（10.61%），共占总数的62.12%。福建、宁夏、天津、湖南均仅1项，见图2。38家机构中注册项数≥5的仅3家，分别是上海市中医医院、中国中医科学院西苑医院、上海中医药大学附属曙光医院。其中上海市中医医院和中国中医科学院西苑医院项目数最多，为7项（10.7%），在上海中医药大学附属普陀医院之后的机构均仅1项。肠癌中医药临床试验注册项数前10位机构见表1。

表1 ChiCTR注册中医药防治肠癌临床试验注册机构（前10位）

图2 ChiCTR注册中医药防治肠癌临床试验注册地区分布

2.3 经费来源

66项纳入临床试验中明确获得经费资助的研究有59项，占89.39%。经费来源前3位分别是：①地方财政（30项，50.85%），包括省政府资助、省/市科技厅、卫健委基金、省/市中医药管理局等提供的经费资助。②各地医院资助（12项，20.34%），其中上海申康医院发展中心占11.86%（7 项）。③国家财政（9 项，15.25%），包括国家自然科学基金、中西医临床协作试点项目、国家科技部重大专项、国家中医药行业科研专项、国家重大新药创制项目等。肠癌中医药临床试验注册项目经费来源见图3。

图3 ChiCTR注册中医药防治肠癌临床试验经费来源（项）

2.4 研究类型与设计方案

66项纳入临床试验中干预性研究共57项（86.36%），观察性研究9项（13.64%）。共有7种研究方案，以随机平行对照试验为主（51项，77.27%），其次为队列研究、非随机对照试验、析因分组、单臂研究、病例对照研究和横断面研究，研究类型及设计方案见表2。

表2 ChiCTR注册中医药防治肠癌临床试验研究类型及设计方案

2.5 干预措施

纳入研究干预措施见表3。包括12种中成药、21种经验方/院内制剂、2种中药注射液、4种针刺疗法。

表3 ChiCTR注册中医药防治肠癌临床试验干预措施

2.6 随机方法和盲法

66项纳入临床试验中53项描述了随机方法。对随机方法进行统计，简单随机法占比最高（22 项，33.33%），其次为计算机随机法（21项，31.82%）。共13项研究无随机方法。对盲法使用情况进行统计，有17项研究明确提及应用了盲法（25.76%），21项试验未提及盲法使用情况，28项试验明确说明未使用盲法，见表4。

表4 ChiCTR注册中医药防治肠癌临床试验随机方法和盲法情况

2.7 注册样本量

纳入研究总样本量共计4 217，样本量≤50 的41项，50＜样本量≤100的13项，100＜样本量≤200的10项，样本量＞200的2项。其中干预性研究的总样本量最大，共3 436。样本量区间20～245。

2.8 实验分期及研究中心

66项纳入临床试验中排名前5位的临床分期为探索性研究/预实验（35 项，53.03%）、其他（16 项，24.24%）、治疗新技术临床试验（6项，9.09%）、Ⅲ期临床试验（3 项，4.54%）、上市后药物（3 项，4.54%）。见表5。研究中心方面，单中心研究56 项（84.84%），多中心研究10项。

表5 ChiCTR注册中医药防治肠癌临床试验分期

3 讨论

临床试验注册是临床试验开展前的重要部分，是临床试验质量的保障[9]。ChiCTR登记注册的肠癌中医药相关临床试验数量总体呈上升趋势，2020、2021年达高峰，表明试验注册越来越受到研究者的重视，这也与肠癌每年的患病率与病死率增高有关。对注册地区进行分析，肠癌中医药相关临床试验注册地区分布较为分散，涉及全国12个省级行政区，主要集中于经济发达地区，注册数量前3位的地区为上海、北京、四川，共占62.12%，临床试验过程较为复杂，需要相对充裕的资金与技术进行保障，因此，经济发达地域的临床试验注册数量相对较多。上海的注册项目数最多，经济发达地区生活水平较高但节奏更快，对于健康生活所需节奏的保持难度较高；结肠癌家族史、高脂高蛋白饮食、消化系统疾病、吸烟及饮酒是结肠癌的独立危险因素[10]。我国肠癌发病率表现为城市高于农村，南方地区高于北方地区[11]。注册机构多为中医药高等院校及其附属医院，说明其对临床试验注册的重视程度远高于其他机构，高校进行临床研究可提供更多的理论支持。59项研究有经费资助，其中地方财政与医院资助最多，共42项（71.18%）；研究显示，国家财政提供经费支持对临床试验结果分享率有显著提升[12]。建议给予中医药防治肠癌试验研究更多经费支持，在保证项目顺利进行的同时提高共享率，可最大化试验带来的效益。

研究类型方面，纳入试验中干预性研究57 项（86.36%），多为随机对照试验。随机对照试验可对临床干预措施安全性和有效性进行有效检验；随机化可有效减少偏倚与混杂因素，保证试验过程的严谨性，提高试验结果的可靠性[13]。随机方法和盲法方面，53项研究描述了随机方法，但仅有17项研究明确提及盲法的实施，仅3项研究使用了多盲。使用盲法的目的是降低人为主观偏倚，研究者应尽可能在临床试验中使用盲法，确保试验严谨性[14]。分析盲法使用较少的原因可能包括：①研究者在随机对照试验设计时对盲法的重要性认识不够；②注册时填写的信息不完善、格式不规范。

样本量是临床试验的重要参数，选择不当则对试验结果产生负面影响：样本量过小，试验结果不具有良好的代表性，缺乏可信度；样本量过大则加重临床研究实施的负担，造成资源浪费[15]。研究者设计试验时应根据研究类型和内容提前进行样本量估算，以提高研究质量及效率[16]。本研究纳入的66 项研究中62.12%的样本量≤50，考虑癌症发病率及难治愈性，可能难以进行样本量较大的临床试验。纳入研究中多中心研究仅10项。多中心研究的可信度更高，且多中心合作能加快项目进程，为研究结果的外推提供更好的基础[17]。目前中医药防治肠癌临床试验注册多为单中心研究，可能与审批制度尚不完善、审批过程复杂繁琐等因素有关，因此，建议政府有关部门简化审批流程，促进更多高质量、多中心临床试验的开展[18]。此外，随着临床试验增多，相关伦理问题愈发显著，政府相继出台多项伦理相关制度，成立相关伦理委员会，从而更好地确保受试者的合法权益[19]。纳入试验注册中有4项未通过伦理审查，提示研究者伦理意识仍欠缺。研究者直接接触受试者，应进一步提高临床试验伦理意识，结合国家政策，形成保障受试者权益的良性体系[20]。

综上，中医药防治肠癌临床试验注册数量及预注册数量总体呈逐年上升趋势，说明研究人员临床试验注册意识显著提升，但目前仍存在明显地区集中性、注册信息不够完善、盲法使用率低、局限于单中心研究等问题。希望今后更重视试验设计的科学性、严谨性，试验结局指标选择的明确性及客观性。同时建议相关部门予资金和政策支持，增加宣传力度，进一步促进临床试验的开展及试验数据共享。