从“肠道菌群-胆汁酸互作”失衡探讨ACLF肝脾不调

唐陈琴 杜珊 陈斌

摘要：中医认为“肝脾不调”，即肝之疏泄与脾之运化功能失于协调、不能相理相助，是慢加急性肝衰竭（acute-on-chronic liver failure，ACLF）的重要病机。基于此病机的肝病实脾、肝脾同治法在临床实践中疗效确切，其作用机制涉及调节免疫、减轻炎症损伤等多个方面。近来大量研究表明“肠道菌群-胆汁酸互作”关系和谐与否对肝病患者预后至关重要，是ACLF发生发展的潜在影响因素，而肠道菌群功能与中医脾脏功能密切相关，胆汁酸分泌则受肝脏疏泄的调控。因此，“肠道菌群-胆汁酸互作”平衡可视为肝脾功能协调的体现，二者关系失衡则提示机体正处于肝脾不调的状态。从“肠道菌群-胆汁酸互作”失衡角度探讨ACLF“肝脾不调”的现代生物学内涵，对于阐释“肝脾不调”的病机实质及拓宽ACLF防治思路具有重要意义。

关键词：慢加急性肝衰竭；胆汁酸；肠道菌群；肝脾不调；肝病实脾

中图分类号：R575.3      文献标志码：A      文章编号：1007-2349（2023）06-0020-03

慢加急性肝衰竭（acute-on-chronic liver failure，ACLF）是在慢性肝病基础上，短期内出现急性肝功能失代偿和肝功能衰竭的一组临床综合征，病情进展迅速，预后差，死亡率高^［1］。中医认为“肝脾不调”是ACLF的基本病机之一，“肝病实脾”法在临床ACLF防治中取得了显著疗效。“肠道菌群-胆汁酸互作”关系失衡与中医“肝脾不调”概念有相通之处，“肠道菌群-胆汁酸互作”在ACLF发生发展中的作用是近年来备受关注的议题。本文从“肠道菌群-胆汁酸互作”关系失衡角度对ACLF“肝脾不调”的现代生物学内涵进行初步探讨，以期为ACLF的防治提供新思路。

1  “肠道菌群-胆汁酸互作”失衡与ACLF的关系

胆汁酸由肝脏合成分泌，是胆汁的主要组成成分，其受体广泛分布于体内，并以肝脏和肠道中的含量最高，发挥着维持能量代谢稳态、调节免疫等作用^［2］。肠道菌群是人体的重要组成部分，参与机体代谢、免疫等生理病理过程^［3］。肠道菌群可以影响胆汁酸的合成、重吸收和代谢过程，胆汁酸也能以多种方式影响机体对肠道菌群负荷、分布、组成和活性的调控，二者互相影响，这种关系称为“肠道菌群-胆汁酸互作”^［4］。

“肠道菌群-胆汁酸互作”对ACLF的发生发展起重要作用。ACLF由慢性肝病发展而来，在各类慢性肝病如慢性病毒性肝炎、非酒精性脂肪肝的疾病进程中，普遍存在持续性炎症刺激、肝细胞外基质沉积增多的情况，导致肝脏结构发生纤维化、增生性结节等改变，扰乱肠肝循环并改变流入肠道的胆汁成分，不利于机体对肠道菌群负荷、分布、组成和活性的調控^［5-6］。研究发现，ACLF患者肠道微生物组成与健康受试者不同且丰富度显著下降，而这将直接影响患者的肝功能分级，并与肝性脑病、感染以及器官衰竭等并发症有关^［7］。另一方面，次生胆汁酸依赖肠道菌群的脱氢作用生成，具有减轻肝脏炎症反应并促进肝脏再生的作用，当肠道菌群失调时，次生胆汁酸生成减少，其保肝作用被削弱^［8］，影响ACLF患者的预后。同时，胆汁酸还可持菌群稳态，保护肠道屏障，有效抑制肠道细菌易位^［9］。实验^［10］表明，胆汁淤积时，大鼠肠道中的胆汁酸含量减少，导致对抗细菌的特异性抗体减少，肠道中有害菌群比例增多，肠道上皮增殖能力减弱，通过削弱肠道机械屏障及化学屏障的方式增加细菌易位的程度。肝病患者由于“肠道菌群-胆汁酸互作”失衡，其肠道屏障功能较健康人群更弱。而由于肝脏与肠道通过门静脉循环紧密相连，当发生肠道细菌易位、肠道菌群代谢物如内毒素等入血时，肝脏首当其冲。研究显示，细菌感染，尤其是肠道菌群易位引发的自发性细菌性腹膜炎，是ACLF疾病进程中不可忽视的推动因素^［11-12］。一方面，易位细菌及其代谢物可直接损伤肝细胞；另一方面，还可通过激活Kupffer细胞等免疫细胞，触发免疫反应，释放多种细胞因子及炎性介质，加重肝细胞损伤，引发ACLF^［13］。

2  “肝脾不调”是ACLF的重要病机

ACLF中医称急黄、瘟黄，可按黄疸辨证论治。历代医家认为黄疸多因湿邪所致，病位主要在肝、脾二脏^［14］，并围绕“肝脾不调”对其病机展开了诸多论述。《素问·玉机真脏论》云：“风者，百病之长也……弗治，肝传之脾，病曰脾风，发疸，腹中热，烦心出黄”，认为肝病诊治不及，波及脾脏，黄疸由生；仲景认为黄疸与脾胃关系密切，同时注重从肝胆论治黄疸，《金匮要略》曰：“脾色必黄，瘀热以行”，又有“诸黄，腹痛而呕者，宜柴胡汤”之语；《金匮悬解》云：“乙木荣达，则五气调和，色不偏见，其一色偏呈者，一脏堙郁，而木气不达也。下后土败阳亏，水邪上凌，则见黄色”，认为黄疸总由脾虚生湿，湿困脾土，肝失疏泄导致一色偏呈所致；《四圣心源》曰：“黄疸起于湿土，而成于风木。以黄为土色，而色司于木，木邪传于湿土，则见黄色也”，又曰：“土不伤湿，而木气发达，则疸病不作”，可见肝脾不调是黄疸的重要病机。

司外揣内，患者的症状亦可反映出ACLF“肝脾不调”的内在病机。ACLF临床多表现为面目、皮肤、小便骤然发黄以及极度乏力、恶心、呕吐，部分患者可伴高热、出血、神昏谵语等症状^［15］。从中医角度分析，肝为相火寄生之处，主疏泄，调畅气机，分泌胆汁，有助于脾胃腐熟运化水谷及调节气机升降功能的正常发挥，此即《素问·六节藏象论篇第九》有“此至阴之类，通于土气……凡十一藏，取决于胆也”^［16］。肝受邪扰，胆汁疏泄失常，则见目黄、身黄、小便黄；依五行之理，火能生土，木能疏土，肝为邪所扰时，火不生土，木不疏土，势必会影响脾胃气机升降与水谷腐熟运化功能，则见恶心、呕吐等症。另一方面，维持脾胃功能正常对ACLF治疗亦十分重要。《素问·玉机真脏论》云：“脾为孤脏，中央土以灌四傍”，脾胃运化失常，气血生化乏源，肝脏失于濡养会进一步加重胆汁疏泄失常，肌肉不得禀水谷之气则见极度乏力，不利于病情预后转归。故张锡纯认为“肝脾者，相助为理之脏也”，且论治厥阴治法时，有“厥阴不治，求之阳明”、“调其中气，使之和平”之语。

3  “肠道菌群-胆汁酸互作”失衡与“肝脾不调”的关联

肠道菌群功能与中医脾脏功能密切相关，胆汁酸分泌情况则能反映肝脏疏泄功能。一方面，维持肠道菌群平衡是脾主运化在现代医学中的功能体现，菌群紊乱可导致脾升清降浊功能失常，脾胃运化功能失调亦可加重肠道菌群紊乱^［17］。另一方面，胆汁由肝之精气汇聚而成，其分泌情况是肝臟疏泄功能的反映，疏肝理气法可从多个途径改善胆汁酸代谢^［18-19］，维持胆汁酸稳态，正如《东宝医鉴》所云：“肝之余气泄于胆，聚而成精”。

肠道菌群与胆汁酸之间的协作关系，与中医肝脏、脾脏功能上的相互为用有共通之处。正常情况下，肝主疏泄，疏利胆汁，并能调畅气机，促进脾胃运化功能，即《素问·宝命全形论》所云：“土得木而达”；脾气健运，气血生化有源，肝之精气得以濡养，有利于肝疏泄功能的发挥以及胆汁的生成，即《四圣心源》“木生于水而实长于土，土运则木达”之谓。若肝之疏泄与脾之运化功能失于协调、不能相理相助，机体则会进入“肝脾不调”的病理状态，导致疾病的发生与发展。

慢性肝病患者的病位在肝，且往往因病程较长而损及脾，存在肝脾不调的趋势或基础，再加之各种诱因，或是使邪气愈盛而致木旺乘土、木郁土壅，或是使正气愈虚而致土虚木乘、土壅木郁，推动肝脾不调的严重化，导致肝病急性加重而成ACLF。课题组前期研究发现，肝脾同治可明显改善ACLF患者肠道菌群失调，减轻内毒素血症，提高临床疗效^［20］。

4  小结

“肠道菌群-胆汁酸互作”失衡在ACLF病程中发挥重要作用，其与ACLF中医病机“肝脾不调”存在一定的内在联系，“肠道菌群-胆汁酸互作”失衡可视为“肝脾不调”理论的现代生物学体现。然而，目前研究者们对“肝脾不调”理论进行阐释时，大多着力于肠道菌群失调对肝、脾功能的影响，而忽视了“肠道菌群-胆汁酸互作”失衡在其中的作用，不利于对疾病机制的全面把握。未来研究者可开展相关实验，进一步探讨“肠道菌群-胆汁酸互作”失衡与中医“肝脾不调”的相关性，及其在ACLF疾病进程的作用，以丰富中医脏象学说与脏腑辨证的科学内涵，拓宽ACLF的临床诊疗思路。

参考文献：

［1］Shah Shivani，Goldberg David S.Acute-on-chronic liver failure：update on pathogenesis，therapeutic targets，predictive models，and liver transplantation［J］.Curr Opin Gastroenterol，2021，37：173-178.

［2］Perino Alessia，Schoonjans Kristina.Metabolic Messengers：bile acids［J］.Nat Metab，2022，4：416-423.

［3］Lynch Susan V，Pedersen Oluf，The Human Intestinal Microbiome in Health and Disease［J］.N Engl J Med，2016，375：2369-2379.

［4］Wahlstrm A，Sayin S I，Marschall H U，et al.Intestinal crosstalk between bile acids and microbiota andits impact on host metabolism［J］.Cell Metab，2016，24（1）：41-50.

［5］Tsochatzis E A，Bosch J，Burroughs A K.Liver cirrhosis［J］.The Lancet，2014，383（9930）：1749-1761.

［6］Bajaj JS，Heuman DM，Hylemon PB，et al.Altered profile of human gut microbiome is associated with cirrhosis and its complications［J］.J Hepatol，2014，60：940-947.

［7］Solé Cristina，Guilly Susie，Da Silva Kevin，et al.Alterations in Gut Microbiome in Cirrhosis as Assessed by Quantitative Metagenomics：Relationship With Acute-on-Chronic Liver Failure and Prognosis［J］.Gastroenterology，2021，160：206-218.

［8］Zheng Zhipeng，Wang Baohong.The Gut-Liver Axis in Health and Disease：The Role of Gut Microbiota-Derived Signals in Liver Injury and Regeneration［J］.Front Immunol，2021，12：775526.

［9］Fuchs Claudia D，Trauner Michael.Role of bile acids and their receptors in gastrointestinal and hepatic pathophysiology［J］.Nat Rev Gastroenterol Hepatol，2022，19：432-450.

［10］Munoz Leticia，Borrero María-José，U＇beda María et al.Intestinal Immune Dysregulation Driven by Dysbiosis Promotes Barrier Disruption and Bacterial Translocation in Rats With Cirrhosis［J］.Hepatology，2019，70：925-938.

［11］Trebicka Jonel，Bork Peer，Krag Aleksander，et al.Utilizing the gut microbiome in decompensated cirrhosis and acute-on-chronic liver failure［J］.Nat Rev Gastroenterol Hepatol，2021，18：167-180.

［12］Fernández J，Acevedo J，Wiest R，et al.Bacterial and fungal infections in acute-on-chronic liver failure：prevalence，characteristics and impact on prognosis［J］.Gut，2018，67（10）：1870-1880.

［13］Tripathi Anupriya，Debelius Justine，Brenner David A et al.The gut-liver axis and the intersection with the microbiome［J］.Nat Rev Gastroenterol Hepatol，2018（15）：397-411.

［14］羅国亮.黄疸的中医古代文献研究［D］.广州：广州中医药大学，2011.

［15］王宪波，王晓静.慢加急性肝衰竭中医临床诊疗指南［J］.临床肝胆病杂志，2019，35（3）：494-503.

［16］成肇智.“十一脏取决于胆”的质疑和勘误［J］.上海中医药杂志，1989（9）：40-42.

［17］石杨，于洪宇.参苓白术散治疗脾虚泄泻模型小鼠肠道局部免疫机制研究［J］.免疫学杂志，2018，34 （6）：519-523.

［18］王克茹.调肝利胆合剂的利胆作用及对胆汁成分影响的实验研究［D］.沈阳：辽宁中医药大学，2019.

［19］詹雪晶，蔡霈，刘秀芳，等.小叶黑柴胡茎叶总黄酮对ANIT所致肝内胆汁淤积大鼠的影响［J］.中国药理学通报，2010，26（6）：780-783.

［20］朱文芳，孙克伟，陈斌，等.温阳解毒化瘀方对HBV相关肝衰竭患者肠道菌群的影响［J］.中西医结合肝病杂志，2014，24（4）：214-216.

（收稿日期：2022-12-10）