信迪利单抗联合改良DCF 方案治疗晚期胃癌的临床研究

许沙沙

（山东省菏泽市巨野县人民医院 巨野 274900）

胃癌是发病率较高的消化系统恶性肿瘤，其发病率仅次于肺癌。由于我国居民生活节奏的加快、饮食结构的改变等因素，胃癌发病率呈逐年上涨趋势[1]。该病早期无特异性症状，未接受胃镜检查前较难确诊，待病情进展至中晚期，可出现上腹痛、消瘦、厌食等症状，对患者生命健康造成严重威胁。据相关数据显示，我国胃癌的病死率仅次于肺癌和肝癌[2～3]。临床对于晚期胃癌患者的治疗主要以化疗为主，改良DCF 方案（多西他赛+奥沙利铂+替吉奥）是目前临床较常用的化疗方案，相较于传统DCF 方案，疗效好且不良反应较少[4]。近年来有学者提出，化疗药物联合靶向药物可提高胃癌患者的治疗效果，延长生存期[5]。信迪利单抗是程序性死亡受体1（PD-1）抗体，可通过解除免疫抑制达到对肿瘤的抑制作用，在肺癌、结直肠癌等肿瘤的治疗中应用较多[6～7]。本研究探讨信迪利单抗联合改良DCF 方案对晚期胃癌患者血清肿瘤标志物水平的影响。现报道如下：

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2020年5月至2022年6月医院收治的晚期胃癌患者80 例为研究对象。男48例、女32 例；年龄42～77 岁，平均（53.92±5.34）岁；病程8 个月至4年，平均（1.71±0.37）年；肝转移57例，无肝转移23 例；分化程度：未分化癌26 例，低分化癌31 例，高分化癌23 例；病理分期：Ⅲb 期20例，Ⅲc 期29 例，Ⅳ期31 例。按随机双盲法将患者分为对照组和研究组，各40 例。两组基线资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表1。本研究经医院医学伦理委员会批准（批号：伦理字201900118 号）。

表1 两组基线资料对比（±s）

表1 两组基线资料对比（±s）

注：A 为未分化癌，B 为低分化癌，C 为高分化癌。

组别n性别（例）男女年龄（岁）病程（年）有无肝转移（例）有无分化程度（例）ABC病理分期（例）ⅢbⅢcⅣ对照组研究组t/χ2/Z P 404023250.2080.648171554.16±5.3053.70±5.190.3920.6961.67±0.391.73±0.370.7060.48229280.6100.805111214120.4300.6671516111210100.1540.87814151615

1.2 纳入与排除标准 （1）纳入标准：符合晚期胃癌诊断标准[8]，并经病理学检查确诊；卡氏评分＞60分；病理分期Ⅲb～Ⅳ期；预计生存期不低于3 个月；签署知情同意书。（2）排除标准：合并其他恶性肿瘤者；已发生全身广泛转移者；无法耐受至少3 个周期化疗者；治疗前接受过其他抗肿瘤方案治疗者；合并其他重要器官严重功能衰竭者；对本研究药物过敏者；合并精神疾病或认知障碍，依从性较差者。

1.3 治疗方法 对照组采用改良DCF 方案：第1天，多西他赛（国药准字H20093648）60 mg/m2静脉滴注1 h，注射用奥沙利铂（国药准字H20133094）130 mg/m2静脉滴注1～5 h；第1～14 天，早晚餐后口服替吉奥胶囊（国药准字H20100135）60 mg/m2。3 周为一个周期，共3 个周期。研究组在对照组基础上联合信迪利单抗治疗。于第1 天静脉滴注信迪利单抗注射液（国药准字S20180016），200 mg/次，3 周为一个周期，共3 个周期。

1.4 观察指标 （1）临床疗效：参考相关文献[9]制定标准。病灶完全消失且持续1 个月以上为完全缓解（CR）；病灶体积缩小幅度超50%为部分缓解（PR）；出现新病灶或原病灶体积缩小幅度低于25%为疾病进展（PD）；未达上述标准为疾病稳定（SD）。比较两组客观有效率（ORR）、疾病控制率（DCR）。（2）血清肿瘤标志物水平：于入院时、治疗后采集两组肘静脉血5 ml，经离心（3000 r/min，5 min）获得血清，采用电化学发光免疫分析仪测定糖类抗原（CA）125、CA199、CA724、癌胚抗原（CEA）水平。（3）肿瘤细胞迁移能力：血清获得同上，采用全光谱流式细胞仪对肿瘤转移抑制因子CD9、CD63 和肿瘤促进因子CD168、CD151 水平进行测定。（4）免疫功能：血清获得同上，采用流式细胞仪测定T 淋巴细胞亚群（CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+）水平。（5）不良反应发生情况：包括肝功能异常、恶心呕吐、骨髓抑制、甲状腺功能减退、蛋白尿、口腔黏膜炎等。

1.5 统计学方法 采用SPSS24.0 软件分析数据。肿瘤标志物、肿瘤促进/抑制因子、免疫功能指标等计量资料以（±s）表示，行t检验；ORR、DCR 及不良反应发生率等计数资料用%表示，行χ2检验。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组临床疗效对比 研究组ORR、DCR 高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

表2 两组临床疗效对比[例（%）]

2.2 两组血清肿瘤标志物水平对比 治疗后两组血清CA125、CA724、CA199、CEA 水平均较入院时降低，且研究组低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表3。

表3 两组血清肿瘤标志物水平对比（±s）

表3 两组血清肿瘤标志物水平对比（±s）

注：与本组入院时相比，*P＜0.05。

CEA（ng/ml)入院时治疗后对照组研究组组别nCA125（U/ml）入院时治疗后CA724（U/ml）入院时治疗后CA199（mg/L）入院时治疗后4040 t P 67.91±9.6168.27±9.550.1680.86736.73±6.30*26.67±4.68*8.1070.00050.69±6.3351.08±6.170.2790.78132.15±4.96*23.95±4.42*7.8060.000452.56±30.25450.17±31.060.3490.728254.73±27.60*206.85±25.33*8.0840.00029.56±4.6229.14±4.580.4080.68416.65±2.99*11.38±2.65*8.3420.000

2.3 两组肿瘤细胞迁移能力对比 治疗后两组CD9、CD63 较入院时升高，CD151、CD168 较入院时降低，且治疗后研究组血清CD9、CD63 高于对照组，CD151、CD168 低于对照组（P＜0.05）。见表4。

表4 两组肿瘤细胞迁移能力对比（±s）

表4 两组肿瘤细胞迁移能力对比（±s）

注：与本组入院时相比，*P＜0.05。

CD168入院时治疗后对照组研究组组别nCD9入院时治疗后CD63入院时治疗后CD151入院时治疗后4040 t P 29.87±5.6330.04±5.580.1360.89375.59±7.40*83.24±7.66*4.5430.00036.91±5.2837.14±5.230.1960.84579.62±7.95*84.19±8.32*2.5120.01478.85±7.5479.62±7.480.4590.64841.02±5.22*37.90±5.06*2.7140.00880.26±6.3780.17±6.420.0630.95040.08±4.83*36.95±4.35*3.0460.003

2.4 两组免疫功能对比 入院时两组免疫功能对比无明显差异（P＞0.05）；治疗后研究组CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+水平均高于对照组（P＜0.05）。见表5。

表5 两组免疫功能对比（±s）

表5 两组免疫功能对比（±s）

注：与本组入院时相比，*P＜0.05。

CD4+/CD8+入院时治疗后对照组研究组组别nCD3+（%）入院时治疗后CD4+（%）入院时治疗后CD8+（%）入院时治疗后4040 t P 63.05±7.5262.91±7.610.0830.93466.45±7.74*71.86±8.11*3.0520.00335.47±5.9235.60±5.870.0990.92237.96±5.91*43.04±6.15*3.7670.00028.66±4.1528.59±4.100.0760.94028.93±4.1731.02±4.41*2.1780.0321.24±0.251.25±0.270.1720.8641.31±0.18*1.39±0.12*2.3390.022

2.5 两组不良反应发生情况对比 研究组肝功能异常、恶心呕吐、骨髓抑制、甲状腺功能减退、蛋白尿、口腔黏膜炎发生率与对照组相当（P＞0.05）。见表6。

表6 两组不良反应发生情况对比[例（%）]

3 讨论

临床对于晚期胃癌患者的治疗主要以化疗为主，目前化疗方案尚无统一标准，一线化疗方案较多，但疗效存在一定差异。改良DCF 方案因不良反应较少、抗癌效果较强成为治疗晚期胃癌最常用的化疗方案。方案中奥沙利铂属第三代铂类化疗药物，对肾脏的毒性作用较轻微，周围神经炎较频发但后期可恢复；多西他赛属微管抑制剂，对胃癌的抑制作用较强；替吉奥是复方制剂，由替加氟、吉美嘧啶、奥替拉西钾组成，相比DCF 方案中的5-氟尿嘧啶，其血药浓度更高的同时，不良反应发生率较低[10～11]。

恶性肿瘤患者晚期多伴有免疫功能紊乱，且化疗易加剧该问题，导致患者免疫功能降低，不利于对肿瘤的抑制，影响化疗效果。因此，近年来有不少学者指出以免疫促进剂解除化疗患者的免疫抑制，进而提升化疗疗效[12]。信迪利单抗是PD-1 免疫抑制剂，由我国自主研发，对非小细胞肺癌、肝细胞癌的疗效较确切且应用较广泛，对于胃癌等肿瘤的治疗效果尚在开展中，暂无统一定论[13]。本研究结果显示，研究组ORR、DCR 分别是60.00%、87.50%，高于对照组的40.00%、70.00%，且治疗后研究组CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+水平均高于对照组，与卫春燕等[14]的部分研究结果一致，提示信迪利单抗+改良DCF 方案治疗晚期胃癌的疗效较好，且有助于提高患者的免疫功能。究其原因在于，信迪利单抗可与PD-1 特异性结合，避免PD-1 与肿瘤中程序性死亡配体1、2 结合形成免疫抑制，进而激活T 淋巴细胞并提升其对肿瘤细胞的杀伤能力，逐步修复受损的肿瘤免疫监测系统，增强免疫应答能力[15]。

CA125、CA199、CA724、CEA 是胃癌诊断、预后评估的常见肿瘤标志物，其中CEA 是细胞膜结构蛋白，具有胚胎抗原特性，在结直肠癌、肺癌、胃癌等多种肿瘤疾病中均呈现不同程度的高表达；CA125 是所有上皮来源的肿瘤标志物，胃癌晚期发生腹膜种植转移的风险较高，故CA125 也呈现较高表达；CA724 因对胃部肿瘤的高敏感性又被称为胃癌抗原；CA199 主要来源于胰腺、胃、结肠等组织上皮，是消化道肿瘤的常见标志物，当出现胃部肿瘤时其表达明显升高[16～17]。CD9、CD63 同属肿瘤抑制分子，其中CD9 也叫运动蛋白1，可对细胞运动产生抑制；CD63 属跨膜蛋白超家族，参与多种肿瘤细胞侵袭、迁移过程；CD9、CD63 低表达可导致机体免疫监视能力降低，造成肿瘤细胞免疫逃逸。CD168、CD151 同属肿瘤促进分子，两者高表达提示肿瘤细胞的增殖、迁移能力较强。其中CD151 可黏附周围组织，参与肿瘤细胞浸润、转移过程；CD168 是一类细胞表面受体，该分子结合透明质酸受体后可激活酶联级联反应，有助于细胞迁移[18]。本研究结果显示，治疗后研究组血清CA125、CA724、CA199、CEA、CD168、CD151 水平均低于对照组，CD9、CD63 水平高于对照组，提示信迪利单抗+ 改良DCF 方案治疗晚期胃癌可有效降低肿瘤标志物表达，抑制肿瘤细胞的增殖、迁移，具体原因可能与信迪利单抗改善患者免疫功能有关。

综上所述，采用信迪利单抗+改良DCF 方案治疗晚期胃癌可有效提高DCR，降低肿瘤标志物表达，并有助于患者免疫功能的提高、肿瘤细胞迁移的抑制，且不会显著增加不良反应发生风险。