中药联合贝前列素钠治疗下肢动脉硬化闭塞症临床效果及安全性的meta分析

赵朝宇 奉水华 周忠志

湖南中医药大学第一附属医院烧伤疮疡整形科，湖南长沙 410000

下肢动脉硬化闭塞症（peripheral arterial disease，PAD）是由于动脉粥样硬化性病变造成下肢的大中动脉管壁发生血管内膜增厚、血管壁硬化等导致管腔变窄或闭塞，下肢血流、组织营养障碍，临床表现为肢体麻木、静息痛、间歇性跛行等，严重者可出现下肢溃疡或坏疽[1-2]。PAD 与血液流变学、炎症反应、血管内皮功能等相关，贝前列素钠作为前列环素类药物可扩张血管、抑制血小板黏附聚集，但单药治疗效果不突出，现代医学证实中药复方有抑制血栓及粥样斑块形成、扩血管、保护血管内皮、改善下肢血液循环等作用，对于治疗PAD 显示出良好前景。但由于各研究之间疗效评价、观察指标等不相同，尚未对总体疗效进行统一的客观评价。因此，本研究采用meta 分析评价中药联合贝前列素钠与单纯西医治疗的疗效，为PAD 的临床诊疗提供依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料

计算机检索 PubMed、Web of Science、Cochrane Library、MEDLINE、中国生物医学文献服务系统、知网、万方和维普中采用中药联合贝前列素钠治疗PAD 的临床研究。

1.2 纳入标准

所有患者需符合PAD 诊断标准[1-2]，对照组予贝前列素钠治疗，试验组加用中药汤剂；结局指标包括临床治疗有效率、踝肱指数（ankle brachial index，ABI）、足背动脉血流变化、最大行走距离、不良反应发生率等。均需为随机对照试验，语种为中文和英文，

1.3 排除标准

综述、个案、会议、系统评价等；非RCTs、缺乏数据或数据结果错误；试验组予单纯采用中药内服。

1.4 方法

1.4.1 文献检索策略 以标题、关键词和摘要进行检索，辅以文献回溯和人工检索。检索采取主题词和自由词相结合的方式。检索时限均为从建库至2023 年3 月15 日。中文数据库以“下肢动脉粥样硬化闭塞症、下肢动脉硬化、中西医、中西医结合”为主题词检索。英文检索词：PAD、peripheral arterial disease、peripheral arterial occlusive disease。

1.4.2 文献筛选及风险评估 （1）文献筛选及资料提取。由2 名研究者独立检索、互不干扰，对符合纳入标准的文献进行风险评估，有分歧时，邀请第3 人协商解决。（2） 风险评估。采用Cochrane偏倚风险评估工具进行评估：①随机分配方法；②分配隐藏；③盲法；④数据的完整性；⑤选择性报告；⑥其他偏倚。每一部分均以“是”“否”“不清楚”回答。按照上述六项标准评估分级：A 级，完全符合标准，各种偏倚可能性为最小；B 级，部分符合标准，各种偏倚的可能性为中度；C 级，完全不符合标准，各种偏倚可能性为高。

1.5 统计分析

采用Rev-Man 统计软件。建立文献基本信息表格，核实信息及数据，纳入结局指标。首先进行异质性检验效应值，若P≥0.1 或I2≤50%，则用固定效应模型分析；若P＜ 0.1 或I2＞50%，用随机效应模型；ABI、足背动脉血流变化、最大行走距离等指标用连续性变量，选择平均值（MD） 和95%CI作为效应值指标；临床治疗有效率采用二分类变量，选择比值比（OR）和95%CI作为效应值指标。漏斗图检验文献发表偏倚。检验水准P=0.05。

2 结果

2.1 文献筛选流程及结果

共获得242 篇文献，经2 位研究者查重、阅读标题及摘要、再次阅读全文等反复筛选后获得12篇。筛选流程见图1。

图 1 文献筛选流程与结果

图 2 纳入文献偏倚风险图

图 3 临床有效率meta 分析森林图

图 4 ABI meta 分析森林图

2.2 纳入研究的基本特征

纳入12 篇文献共1129 例患者[3-14]，均为单中心研究，均在中国实施，研究对象均为PAD 患者，对照组565 例，试验组564 例。纳入研究的基本特征见表1。

表1 纳入研究的基本特征

2.3 纳入文献方法学质量评价

12 篇文献随机分配方法、组别分配、盲法风险均未提及，风险为不确定;所有文献数据完整，不确定是否有选择性报告，未发现其他偏倚风险，疗效评价一致，12 篇文献质量均为B级，评估为低风险。见图2。

2.4 纳入文献结局指标meta分析

2.4.1 下肢动脉硬化闭塞症临床有效率 共11 篇 文 献 报 告 临 床 治 疗 有 效 率[3，4，6-14]，试 验 组521 例，对照组 522 例。各研究无统计学异质性（P=0.98，I2=0），11 篇文献合并计算后得RR值1.21，95%CI（1.14，1.28），且P＜ 0.000 01。试验组有效率为89.63%（467/521），对照组有效率为74.13%（387/522），结果显示试验组治疗有效率优于对照组，见图3。

2.4.2 ABI meta 分析森林图共9 篇研究报道了对ABI 的影响[4-8，10-13]。试验组408 例，对照组408 例。结果显示，各研究间无明显异质性（P=1，I2=0），采用固定效应模型分析。meta 分析结果均提示差异有统计学意义[SMD=0.15，95%CI（0.01，0.29），P=0.03]，说明试验组对ABI 的影响优于对照组，见图4。

2.4.3 足背动脉血流量 共5 篇研究报道了对足背 动 脉 血 流 量 的 影 响[3，8-9，11，14]。试 验 组278 例，对照组279 例。各研究间无明显异质性（P=0.94，I2=0），采用固定效应模型分析。差异有统计学意义[MD=5.31，95%CI（1.08，9.54），P=0.01]，试验组对足背动脉血流量的影响优于对照组，见图5。

图 6 无痛行走最大距离meta 分析森林图

图 7 临床有效率漏斗图

2.4.4 无痛行走最大距离 共7 个研究报道了对无痛行走最大距离的影响[3-4，6-8，11-12]，试验组347 例，对照组347 例。各研究间异质性较小（P=0.99，I2=0），采用固定效应模型分析，差异有统计学意义[MD=72.49，95%CI（30.39，114.60），P=0.0007]，试验组对无痛行走最大距离的影响优于对照组，见图6。

2.4.5 发表偏倚分析 用漏斗图检测发表偏倚，11 项[3-4，6-14]研究呈不对称分布，故可能存在发表性偏倚，见图7。

2.4.6 不良反应 12 项研究均未发现严重不良反应，7 项研究[5-8，11，13-14]对不良反应进行了描述，试验组面色潮红、头痛各2 例[5]；2 项研究[6，12]无不良反应；有1 项研究[8]对照组出现5 例肝功能异常，经治疗后恢复正常；少数胃肠道不适、恶心呕吐可自行缓解[8]；2 例症状加重，1 例并发下肢溃疡[11]。

3 讨论

下肢动脉硬化闭塞症中医归属“脉痹”“脱疽”范畴，患者病程迁延已成顽疾，正气亏虚，阳气不达四末，失于温养，血脉运行缓慢，嗜食肥甘，内生痰浊，痰浊瘀阻血道，阳气亏虚，血液瘀滞，若外感寒邪，寒凝血滞，经络闭塞，脉通不畅，下肢无气血营润，失于濡养则皮肉枯槁，不通则痛、不荣则痛，跛行、疼痛等日益加重，本质为本虚标实，治疗重在温阳补气，《素问·调经论》曰：“病在脉，调之血”，阳气生则气畅血行，兼以化瘀祛痰，痰瘀去则脉道通畅，改善下肢血供、建立侧支循环[15]。本项随机对照试验的荟萃分析证实了中药联合贝前列素钠治疗PAD 具有显著的临床疗效和安全性。贝前列素钠有抗血小板聚集、黏附以及扩张血管作用，内服中药可助血行、补气活血、化瘀畅通血道，联合贝前列素钠可以提高临床疗效。本研究与先前临床研究在结果上是基本一致的，数据可靠可信，依据12 篇文献得出的结果是确切而真实的。但12 篇文献均在中国开展，且随机分配、分配隐藏、盲法实施均未明确报道，后续并未进行长期随访，但总体结果对临床具有一定的指导意义。

以后还需进一步优化临床试验方案，进行更高质量的多中心、大样本、高质量的RCTs 证实，同时需行深入基础及药理学研究，建立临床诊疗和疗效评价标准，传统医药联合西医，势必为患者提供更为广阔的治疗空间。